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【2024EHA TOPTALK】Thomas Kipps & 杨申淼教授：开拓CLL治疗的新视野——优化治疗策略和患者体验

07月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是大量成熟表型、功能不全的B淋巴细胞在外周、骨髓、淋巴结、脾脏、肝脏和其他组织长期聚集的一种疾病。CLL是欧美发达国家发病率最高的成人白血病（占所有白血病的1/3），在亚洲国家比较少见。尽管我国发病率低于欧美等发达国家，但由于我国人口基数较大，且已步入老龄化社会，CLL的发病率呈逐年上升趋势。

第29届欧洲血液学协会（EHA）年会已于2024年6月13日至16日在西班牙马德里隆重召开。作为血液领域国际盛会，本次会议汇集来自全球知名的血液专家，最前沿的领域进展和创新性的临床研究数据。在本次大会现场，【肿瘤资讯】有幸邀请到美国加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心Thomas Kipps教授以及北京大学人民医院杨申淼教授就CLL领域的最新研究进展以及个体化治疗策略进行深入解读，详情如下。

杨申淼

主任医师、医学博士

北京大学血液病研究所主任医师
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤
受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》有关章节撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
主持相关研究，发表相关研究成果

Thomas Kipps

副主任、特聘教授

哈佛大学医学理学双博士（M.D.，Ph.D），
美国加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心副主任、特聘教授，
全美慢性淋巴性白血病协会主任，
深圳大学肿瘤中心特聘教授。
Kipps教授是在肿瘤免疫治疗和基因治疗方面享誉世界的知名医生，同时又是肿瘤研究领域的世界知名科学家。

探索基于MRD指导的CLL治疗策略

杨申淼教授

FLAIR研究的中期分析结果已于The New England Journal of Medicine杂志发表,这是首项比较了微小残留病灶（MRD）指导下伊布替尼联合维奈克拉对比免疫化疗方案FCR的疗效与安全性的研究。在您看来，该研究的设计特点及其临床意义如何？

Thomas Kipps教授

该研究的核心目的是依据患者的个体基因特征定制个性化的治疗方案，并通过精确的疾病监测手段来评估治疗效果。研究中采用了多参数流式细胞术和PCR技术进行MRD检测，实现了对患者MRD的量化分析。

目前，研究人员提出了一些新的研究假设：即使患者已经达到不可检测的MRD（uMRD），是否还有可能通过进一步治疗使uMRD水平降至更低，甚至低于现有检测技术的检测下限？此外，又是否可以利用从治疗开始至达到uMRD的时间段来决定治疗的持续时间？然而，这些假设从未得到过正式的验证。当MRD水平低于10-6时，现有的检测技术可能已经接近其灵敏度的极限。因此，尽管通过采样方法可以减少肿瘤细胞数量，但由于无法获取患者体内所有细胞，我们仍旧无法确切知道是否已经达到了最佳治疗效果。换言之，我们所采用的MRD检测方法受到分析所用细胞数量的限制，可能无法完全确定治疗效果是否还有提升空间。举例来说，如果我们用大约1000万个细胞进行检测，即便存在更敏感的检测技术，也无法确定是否已经达到了检测的极限。要真正全面评估治疗效果，一个方法是比较不同治疗持续时间患者的长期无进展生存（PFS）率。然而，这种方案需要数年的随访时间才能得出结论。

研究中也观察到，一些患者分别在接受1年或2年的伊布替尼联合维奈克拉的联合治疗后，均能达到uMRD。这也引出了2个问题：1年或2年的治疗方案到底如何选择？以及MRD指导的治疗策略，是否真的必要？当然，我对此持积极态度，并期待能够尽快得到答案。这将有助于医生更有效地使用这种联合疗法，同时对患者进行更精确的观察和治疗。

化学免疫疗法在CLL治疗中的应用与挑战

杨申淼教授

在中国，仍有许多靶向治疗药物尚未纳入医保报销范畴，因此许多患者只能选择包括FCR、BR在内的化学免疫方案（CIT）。如您所述，目前有很多新型抗肿瘤药物极具临床应用前景，未来可能会改变CLL的治疗格局。但针对目前的治疗现状，您认为CIT在CLL中的治疗地位如何？

Thomas Kipps教授

关于CIT在CLL中的治疗地位，我认为这是一个值得深入探讨的问题。CIT在某些患者人群中仍然是一种非常有效的治疗手段。然而，在决定采用CIT之前，识别患者是否携带17p缺失或p53突变是至关重要的。根据临床经验，携带这些特定遗传突变的患者可能并不适合接受CIT，甚至可能对其生存产生不利影响。尽管如此，苯达莫司汀、利妥昔单抗或地塞米松等药物联合治疗方案，可以实现对疾病的长期有效控制，而这些药物在全球许多国家均已可及，因此在新型抗肿瘤药物广泛普及且患者经济负担得起之前，CIT仍是一个重要的治疗选择。值得注意的是，CIT的使用可能会增加TP53突变和17p缺失的发生率。因此，在进行CIT再治疗之前，必须重新评估患者的遗传学突变状态。此外，经过多次CIT治疗后，患者对BTK抑制剂等新型药物的反应可能会降低。对于携带不利遗传特征的患者，新的治疗策略可能需要考虑将BTK抑制剂与其他药物如WT1靶向疗法或BCL-2抑制剂联合使用。

平衡BTK抑制剂的疗效与耐受性：临床实践与患者管理

杨申淼教授

根据RESONATE-2研究的长期随访结果以及其他已公布的研究数据显示，BTK抑制剂的耐受性问题不可忽视。当然，目前也提出了如减少剂量的解决方案。实际上，在我的临床实践中，大多数中国患者都能够很好地耐受这些药物，与停药相关的不良事件发生率可以被控制在20%以下。

Thomas Kipps教授

伊布替尼是首款BTK抑制剂，以其卓越的疗效和较低的毒性给我留下了深刻的印象。药代动力学研究表明，即使在较低剂量下，伊布替尼的BTK结合率也达到了>95%。然而，高剂量使用时可能会引发非预期的脱靶效应。

在RESONATE-2研究中，也有部分患者进行了伊布替尼剂量调整（从420 mg每日一次降至80 mg每日两次），约90%的患者的副作用有所缓解甚至消失。对这些患者进行长期随访显示，调整剂量后的患者的PFS与原剂量组患者相当。值得注意的是，在治疗过程中患者可能会出现C481S等耐药性突变。对于这些患者，维持420mg的伊布替尼剂量治疗可能是一个合适的选择。然而，耐药性突变是所有共价BTK抑制剂的痛点，因此即使患者换用另一种共价BTK抑制剂，如阿可替尼，其也可能面临C481S突变亚克隆的增加，导致对治疗的完全耐药。因此，在某些情况下，较高剂量的伊布替尼确实显示出其独特的治疗优势。

伊布替尼与阿可替尼在PFS方面几乎没有差异。然而，研究者关注的焦点是房颤的发生率，在中国，这一比率较美国要低。因此，我认为这种心脏毒性可能并非由药物直接引起，而是可能增加了心脏毒性的发生风险。中国CLL患者的中位确诊年龄相对较低，例如在南京，患者中位年龄仅为48岁。这可能表明中国的年轻患者本身房颤发生率较低，因此可以应用更高剂量的药物治疗。此外，某些遗传学因素的存在也可能影响了在中国患者与欧美国家患者中观察到的心脏毒性发生率的差异。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda