您好,欢迎您

【2024 EHA】通过突变组学分析解析卡非佐米在多发性骨髓瘤模型中的耐药机制

06月21日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2024年6月13日~6月16日,第29届欧洲血液病协会(EHA)年会于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。当地时间2024年5月14日16:00,近3000项研究的最新结果公布。德国维尔茨堡内科二部维尔茨堡大学医院的Seungbin Han教授等人汇报了一项题为“RESOLVING CARFILZOMIB RESISTANCE MECHANISM IN MULTIPLEMYELOMA MODELS BY MUTI-OMICS ANALYSIS”(摘要号:P1944)。【肿瘤资讯】特将摘要内容编译如下,以供学习。

研究介绍

多发性骨髓瘤(MM)是第二大常见血液恶性肿瘤,硼替佐米(BTZ)和卡非佐米(CFZ)等蛋白酶体抑制剂(PI)是其治疗的基石。在MM中使用PI大大改善了临床疗效。然而,MM患者最终会对PI产生耐药性,而其根本机制尚未完全明了。PI耐药的内在机制如PSMB5的基因修饰、PSMD5启动子的表观遗传异常,以及外在机制如ABCB1的过度表达都已被发现,但对驱动后这种情况发生的分子过程还不十分清楚。

研究目的

为了解CFZ在MM中的耐药机制,研究人员建立了三个CFZ耐药的MM细胞系模型(AMO1 CFZ、ARH77 CFZ和L363 CFZ),并对其表达模式变化和全基因组甲基化修饰进行了评估。

研究方法

对三个PI初治MM细胞系模型及其配对的CFZ适应衍生物进行了深度大于8000个蛋白质的蛋白质组学分析和覆盖率为30×覆盖率的全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)。

研究结果

与亲本野生型相比,AMO1 CFZ中共有264个蛋白出现差异表达(123个上调,141个下调),ARH77 CFZ中共有1060个蛋白出现差异表达(485个上调,475个下调),L363 CFZ中共有59个蛋白出现差异表达(31个上调,28个下调),差异表达具有统计学意义(P<0.05)。通过基于基因组的分析,研究人员发现与野生型相比,CFZ耐药性模型中有13个蛋白相互上调,12个蛋白相互下调。值得注意的是,ABCB1不仅是每次比较分析中显著高表达的前十个蛋白之一,而且也是所有CFZ细胞系上调蛋白中最显著高表达的蛋白,其值分别为5.79、10.09和7.24(log2[fold change])。此外,还发现CFZ耐药性衍生物中的noproteasome亚基也同时升高,这使研究人员得以排除已知的内在PI耐药性机制作为CFZ获得性耐药性的主要原因。利用WGBS测定了ABCB1顶部调控元件的甲基化谱。增强子GH07J087712和远端启动子GH07J087933在所有适应CFZ的MM模型中均无明显变化,值得注意的是,ABCB1下游启动子GH07J08759在三个CFZ耐药细胞系中的两个中显示出明显的甲基化模式改变,与基因表达率成反比。

总结

总之,本研究鉴定出了25种在CFZ耐药状态下表达谱发生显著变化的蛋白质。此外,本研究还证明了下游启动子GH07J08759的低甲基化与ABCB1表达增加之间的直接联系。目前正在对更多候选基因进行相关分析和功能验证。

参考文献

EHA Library. Han S. 06/13/2024; 420031; P1944

责任编辑:肿瘤资讯-mathilda
排版编辑:肿瘤资讯-kk
版权声明
版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明“转自:良医汇-肿瘤医生APP”。

评论
06月30日
贺红杰
临汾市中心医院 | 肿瘤科
分析耐药末世
06月30日
麻青
鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科
总之,本研究鉴定出了25种在CFZ耐药状态下表达谱发生显著变化的蛋白质。此外,本研究还证明了下游启动子GH07J08759的低甲基化与ABCB1表达增加之间的直接联系。
06月29日
高阳阳
河北医科大学第四医院(河北省肿瘤医院) | 放疗科
肿瘤免疫靶向治疗耐药机制研究逐渐精准