肝胆肿瘤整体恶性度高，预后差。仅30%左右的肝胆系统肿瘤在诊断时可行手术切除，大多数患者仅可接受姑息性局部治疗或系统治疗，疗效难以令人满意。随着研究进展，发现局部治疗不仅可以加强局部肿瘤控制，而且可以通过增加肿瘤抗原暴露和提呈，刺激肿瘤免疫细胞浸润，上调血管内皮生长因子（VEGF）信号等作用加强抗肿瘤效应，与系统治疗产生协同作用。多项临床研究证实这一理论的可行性，包括中国研究者在该领域亦是多有深耕。近期，东南大学附属中大医院滕皋军院士团队开展的靶免联合TACE一线治疗肝细胞癌的CHANCE2201研究登陆《柳叶刀》子刊；中肿团队HAIC联合靶免治疗肝内胆管癌的研究数据见刊Froniers in Immunology，可谓进展不断！【肿瘤资讯】特邀解放军总医院苟苗苗教授，将近期肝胆系统肿瘤介入和系统联合治疗的研究进展整理分享，以飨读者。
日本国立癌研医院 高级访问学者 北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员 中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员 长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI 多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
介入+系统治疗助力开启中晚期肝细胞癌（HCC）疗效新高度
TACE联合系统治疗
经动脉化疗栓塞（TACE）治疗HCC的有效率约为35%左右。除了对肿瘤的局部控制作用外，TACE也可以活化固有和适应性免疫，加强VEGF通路，因而和系统治疗产生协同作用。TACE联合系统治疗的研究正在积极进行中。
PETAL研究是一项探索TACE联合免疫治疗用于局限于肝脏HCC患者疗效和安全性的Ⅰb期研究。患者接受TACE治疗后使用帕博利珠单抗治疗直至疾病进展。研究发现联合治疗无协同毒性或剂量限制毒性。TACE后12周客观缓解率（ORR）53%，中位无进展生存期（PFS）8.95个月，中位总生存期（OS）33.5个月，在中期HCC中显示出初步疗效证据[1]。
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是晚期HCC的标准一线治疗。一项来自于海军军医大学的多中心回顾性研究探索了TACE+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在超过up-to-seven标准中期HCC患者的疗效和安全性。结果显示，21例患者的ORR为42.9%，疾病控制率（DCR）为100%，1年PFS率76.2%，1年OS率90.5%[2]。真实世界研究发现，TACE联合靶免治疗具有令人鼓舞的疗效，有望成为超出up-to-seven标准中期HCC患者的有效治疗方案。
2024年ASCO GI上公布的EMERALD-1研究则为TACE联合靶免治疗治疗不可切除HCC患者的疗效提供确证性证据。这是一项探索TACE联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗治疗无肝外转移不可切除HCC患者的全球Ⅲ期研究。研究达到主要终点，研究结果显示与TACE相比，靶免联合TACE可显著改善PFS（中位PFS 15.0个月 vs 8.2个月；HR 0.77），但是度伐利尤单抗+TACE对比 TACE的PFS无显著性差异，度伐利尤单抗+TACE组的这一数据为10.0个月。且三联方案安全性可控[3]。因此，度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE有望成为不可切除HCC患者的新型治疗标准。
图1 度伐利尤单抗/贝伐珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在不能切除的HCC患者中的应用结果
中国科学院院士、东南大学附属中大医院院长滕皋军院士和复旦大学附属中山医院任正刚教授牵头开展的CHANCE（中国肝癌临床研究联盟）2201项目“靶免药物联合/不联合TACE一线治疗晚期HCC的多中心、真实世界研究”同样证实了靶免联合TACE的疗效。研究纳入1244例接受一线靶免药物±TACE治疗的晚期HCC患者，结果显示TACE联合靶免治疗的中位OS为22.6个月，显著优于单纯靶免治疗的15.9个月，中位PFS为9.9个月 vs 7.4个月，ORR分别为41.2% vs 22.9%，支持TACE联合靶免治疗可为晚期HCC患者带来生存获益[4]。
图2 Kaplan-Meier曲线(左)总生存期；(右) RECIST v1.1评估的无进展生存期
中山大学肿瘤防治中心一项TALEM Ⅱ期研究则探索了改良TACE治疗方式联合治疗的疗效。研究纳入超出up-to-seven标准、不可切除≥7 cm大HCC患者，使用低剂量化疗改良TACE联合空白微球（BMS-TACE）+低剂量仑伐替尼+微波消融（MWA）治疗。43例患者接受BMS-TACE和仑伐替尼治疗后，37例（86.0%）患者降期，其中32例接受MWA，8例未接受MWA而获得完全缓解（CR）。ORR 93.0%，中位PFS 14.7个月，中位OS 36.4个月。研究初步证实BMS-TACE联合低剂量仑伐替尼和MWA治疗超过up-to-seven标准、肿瘤最大径≥7 cm、无大血管侵犯和肝外转移的不可切除大HCC具有良好疗效，且毒性可耐受[5]。
转化治疗指将不可切除HCC转化为可切除HCC，这是中晚期HCC患者获得根治性治疗机会的重要途径。局部治疗联合系统治疗也是有效的转化治疗方案。一项Ⅱ期研究入组33例BCLC B/C期HCC患者，接受TACE后行立体定向放射治疗（SBRT），之后接受Avelumab治疗。结果显示ORR为67%，55%的患者转化成功。中位PFS 20.7个月，中位OS 30.3个月，手术患者的2年OS率100%[6]。
一项探索TACE联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗作为转化治疗用于不可切除HCC患者的前瞻性研究中，55例患者的ORR为76.4%，DCR为85.5%。共30例（54.5%）患者转化成功。其中29例（52.7%）患者接受了手术，主要病理学缓解（MPR）为65.5%，病理完全缓解（pCR）率为20.7% [7]。因此，局部联合系统治疗是具有潜力的转化治疗策略。研究为初始不可切除HCC患者带来了长期生存的新希望。
图3 瀑布分析显示94.5%（52/55）的患者肿瘤组分降低
HAIC联合系统治疗
由于良好的安全性和疗效，肝动脉灌注化疗（HAIC）同样是具有吸引力的局部治疗模式。HAIC联合系统治疗的研究也在不断进行。暨南大学附属第一医院开展了一项回顾性多中心倾向得分匹配分析（PSM），探索HAIC+免疫治疗和单纯HAIC的疗效。结果显示经过PSM调整后，和单纯HAIC相比，HAIC联合免疫治疗的OS（40.4个月 vs 9.7个月）和PFS（22.1个月 vs 5.8个月）显著改善，提示联合治疗可能是晚期HCC患者更佳的治疗选择[8]。
图4 PSM前后肿瘤反应情况
中山大学第一附属医院开展一项回顾性研究，探索阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+ HAIC+经肝动脉栓塞（TAE）治疗≥8cm HCC的疗效。结果显示方案的ORR为74.4%，DCR为93.3%，中位PFS为6.8个月，1 年OS率60%[9]。显示对于直径≥8 cm的HCC患者，靶免联合HAIC和TAE具有良好的生存结局。因此提示，HAIC联合系统治疗同样是有效的治疗模式。
介入+系统治疗为晚期胆管癌治疗带来新希望
TACE联合系统治疗
胆管癌同样预后不佳，不可切除胆管癌的中位OS仅为10个月。一线化疗的疗效有限，需要新型策略改善晚期胆管癌患者结局。既往认为胆管癌为乏血供肿瘤，TACE疗效不佳。但是系统和局部联合的治疗方式似乎可克服单纯系统或局部治疗的局限性，产生良好结果。
一项TACE联合仑伐替尼±PD-1抑制剂治疗晚期和转移性肝内胆管癌（ICC）患者的回顾性真实世界研究纳入32例患者，其中18例接受TACE和仑伐替尼联合治疗，14例接受TACE和仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗。结果显示全体患者的中位OS 25.3个月，中位PFS 7.3个月。ORR 31.3%，DCR 71.9%。两组中位OS可比，分别是22.4个月 vs 27.3个月。没有治疗相关死亡发生[10]。结果提示吉西他滨为基础的TACE联合仑伐替尼±PD-1抑制剂疗效和耐受性良好，有必要开展前瞻性研究进行证实。
HAIC联合系统治疗
不断改良的HAIC技术和HAIC与系统治疗的协同作用使得HAIC联合系统治疗同样显示出良好疗效。一项PSM分析评估了系统化疗±HAIC治疗ICC伴肝外寡转移患者的疗效，显示HAIC+系统治疗可较单纯系统治疗显著改善OS（15.8个月 vs 12.7个月，P=0.023）和肝内PFS（IPFS，9.7个月 vs 6.1个月，P＜0.001），两组PFS无显著差异。联合治疗组具有显著更低的肝衰竭死亡率 [11]。另一项研究纳入41例不可切除胆管癌患者，其中22例接受单纯HAIC，19例接受HAIC联合仑伐替尼，结果显示联合治疗可显著延长患者OS和PFS[12]。这些研究提示，HAIC联合系统治疗可较单纯系统治疗或单纯HAIC改善胆管癌患者结局，是更有潜力的治疗方式。
中山大学肿瘤防治中心团队一项研究采用度伐利尤单抗+仑伐替尼+FOLFOX-HAIC治疗不可切除ICC患者。结果显示28例患者中，基于mRECIST和RECIST 1.1标准的ORR分别为65.2%和39.1%，中位OS 17.9个月，中位PFS为11.9个月，提示该方案有望作为此类患者的新型治疗选择[13]。
另一项研究纳入55例晚期胆管癌患者，接受HAIC联合仑伐替尼±PD-1抑制剂治疗，结果显示三联治疗组具有显著更优的PFS（HR 0.390）和OS（HR 0.461），而联合免疫组的不良事件（AE）和3~4级AE发生率未显著升高，但是2例患者发生5级免疫介导肺炎[14]。因此，HAIC联合靶免治疗似乎是有效率更高的方案，但是需要注意患者选择和AE的处理。
还有一项回顾性研究使用HAIC联合系统卡培他滨+卡瑞利珠单抗方案治疗不可切除肝门胆管癌。34例患者的ORR为61.76%，DCR为97.06%，中位OS 20.0个月。方案整体AE可控，同样显示出良好的治疗效应[15]。
关于介入治疗方式选择的问题也是临床中的关注问题。一项研究对比了TKI和PD-1抑制剂联合HAIC或TACE治疗不可切除ICC患者的疗效和安全性。共58例患者入组，结果显示HAIC组患者具有更佳ORR（48.7% vs 15.8%）和DCR（82.1% vs 36.8%），两组1年PFS率分别是61.9% vs 31.6%。因此，HAIC联合靶免治疗可能是更有效的联合方式，但是还需要更多研究来进行确定[16]。
小结
肝胆系统肿瘤侵袭性强，复发进展率高，单纯系统或局部治疗疗效难以令人满意，需要不断探索有效的治疗方式。随着新型靶向免疫药物的出现和介入技术的不断改进，联合治疗成为具有吸引力的治疗模式。局部治疗可以降低肿瘤负荷，促进肿瘤抗原暴露和提呈，进而促进药物抗肿瘤作用。而抗血管药物可促进血管正常化，免疫治疗可产生抗肿瘤免疫反应，进一步加强对肿瘤的控制。二者具有良好的协同增效作用。
基于目前研究结果，局部联合系统治疗已经成为各期肝胆系统肿瘤重要的治疗方式，有学者认为联合治疗模式是变革肝癌治疗中颇具潜力的部分[17]。目前大型确证性Ⅲ期研究正在积极开展，以进一步确定联合治疗的最佳时机，最佳配伍和治疗方式，以及疗效预测生物标志物和最佳患者人群选择。
[1]Pinato DJ, et al. Safety and preliminary efficacy of pembrolizumab following trans-arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: the PETAL phase Ib study. Clin Cancer Res. 2024 Apr 5.
[2] Wang K, et al. Early Experience of TACE Combined with Atezolizumab plus Bevacizumab for Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma beyond Up-to-Seven Criteria: A Multicenter, Single-Arm Study. J Oncol. 2023:2023:6353047.
[3] Lencioni R, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI abstr LBA432.
[4] Jin ZC, et al. Immune checkpoint inhibitors and anti-vascular endothelial growth factor antibody/tyrosine kinase inhibitors with or without transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (CHANCE2201): a target trial emulation study. EClinicalMedicine. 2024 May 6.
[5] Huang ZM, et al. A Prospective, Single-arm, Phase 2 Study of Modified Transarterial Chemoembolization (TACE) using Low-dose Chemotherapy with Blank Microspheres Plus Low-dose Lenvatinib and Microwave Ablation in Patients with Large (≥ 7 cm) Unresectable Hepatocellular Carcinoma: The TALEM Trial. Liver Cancer.
[6]Chiang CL, et al., Sequential transarterial chemoembolisation and stereotactic body radiotherapy followed by immunotherapy as conversion therapy for patients with locally advanced, unresectable hepatocellular carcinoma (START-FIT): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):169-178.
[7] Wu XK, et al. Transcatheter arterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus camrelizumab as conversion therapy for unresectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, multicentre, prospective study. EClinicalMedicine. 2023:67:102367.
[8] Li Y, et al. Efficiency and safety of hepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) combined with anti-PD1 therapy versus HAIC monotherapy for advanced hepatocellular carcinoma: A multicenter propensity score matching analysis. Cancer Med. 2024;13(1):e6836.
[9] Cai H, et al. Atezolizumab Plus Bevacizumab Combined with Transarterial Embolization Plus Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma with a Diameter >8 Cm: A Retrospective Study. J Hepatocell Carcinoma. 2024:11:399-409.
[10] Ning Z, et al. Transarterial chemoembolization plus lenvatinib with or without a PD-1 inhibitor for advanced and metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma: a retrospective real-world study. Br J Radiol. 2023;96(1150):20230079.
[11] Li Z, et al. Systemic Chemotherapy with or without Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Intrahepatic Cholangiocarcinoma with Extrahepatic Oligometastasis: A Propensity Score-Matched Analysis. J Vasc Interv Radiol. 2024;35(3):416-427.e17.
[12] Wang Y, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy with or without lenvatinib for unresectable cholangiocarcinoma: a single-center retrospective study. Hepat Oncol. 2023;10(2):HEP49.
[13] Zhao R, et al. Efficacy and safety of lenvatinib plus durvalumab combined with hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Froniers in Immunology. 2024 May 1.
[14] Wei Z, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy plus lenvatinib with or without programmed cell death protein-1 inhibitors for advanced cholangiocarcinoma. Front Immunol. 2023:14:1235724.
[15] Li L, et al. Hepatic artery infusion chemotherapy with systemic capecitabine and camrelizumab for treating unresectable hilar cholangiocarcinoma: An initial investigation of efficacy and safety. J Cancer Res Ther. 2024;20(2):578-583.
[16] Zhang N, et al. Clinical outcomes of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with tyrosine kinase inhibitors and anti-PD-1 immunotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. J Dig Dis. 2022;23(8-9):535-545.
[17] Chen JJ, et al. Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma: The current status and future perspectives. United European Gastroenterol J. 2024;12(2):226-239.
排版编辑：肿瘤资讯-HYF
苏公网安备32059002004080号
