肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的外科治疗是HCC患者获得长期生存的重要手段，然而大多数HCC患者初诊就已是中晚期，错失了实施根治性外科手术的时机[1,2]。而转化治疗有望使这些中晚期HCC患者重获根治性治疗的机会，继而让患者获得较长的无瘤生存期及总生存期[1]。尽管中晚期HCC转化治疗的方案并不统一，但免疫检查点抑制剂与抗血管生成靶向药物的联合得到了业内广泛认可，现已成为不可切除HCC治疗的主流方式[3]。此外，系统抗肿瘤方案与肝动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗的结合，有望进一步提高肿瘤缩小、降期的机会，进而改善患者生存[1]。值得一提的是，在诸多免疫检查点抑制剂中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由绍兴市人民医院肝胆胰外科沈志宏医生为大家分享并解读一则病例，该病例为4个周期“替雷利珠单抗+多纳非尼”联合4次TACE转化治疗IIIa期HCC实现快速、深度缓解，术后病理证实达到R0切除的真实案例，目前患者正接受术后辅助治疗中（方案为2次TACE+1年替雷利珠单抗），有望实现更长期的无瘤生存。
专家介绍
绍兴市人民医院
肝胆胰外科科主任 主任医师 教授
绍兴文理学院 硕导 教授
浙江省医学会外科分会委员
浙江省医学会加速康复外科委员会委员
浙江省医学会器官移植分会委员
浙江省医学会微创专委会外科内镜学组成员
浙江省抗癌协会胰腺专业委员会委员
绍兴市医学会加速康复外科委员会主任委员
绍兴市抗癌协会肝胆胰肿瘤专委会主任委员
绍兴市医学会外科分会副主任委员
绍兴市中西医结合学会外科专业委员会委员
科研成果：
主持省医药卫生厅项目2项，参与省市级课题5项，获浙江省医药卫生科技进步二等奖1项，绍兴市科技进步一等奖二等奖各1项。发表论文20篇，SCI收录4篇，实用新型专利4项。
病例详情
01基本情况
患者男性，73岁。
主诉：体检发现肝脏占位性病变3天。
现病史：患者3天前体检行腹部B超检查发现肝内见数枚混合回声团，大者约111mm×98mm，边界清。无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无畏寒、发热，无头晕、头痛，全身皮肤黏膜无黄染。今进一步行腹部增强CT检查提示：肝右叶巨大占位，肝细胞癌首先考虑，肿瘤侵及肝中静脉；盆腔积血，肿瘤破裂可能。为求进一步诊治，急来我院，以“肝右叶占位：原发性肝癌”收入我科。。
既往史：既往有“慢性乙型病毒性肝炎”病史，具体情况不详。余无特殊。
个人史及家族史：无特殊。
体格检查：无特殊。
02辅助检查
入院（2023-07）实验室检查：
▪️ 血常规：未见明显异常。
▪️ 肝功能：未见明显异常。
▪️ 肿瘤指标：AFP：32.77ng/mL；PIVKA-II＞30000.00mAU/mL。
入院时（2023-07-05）腹部增强CT检查提示：肝右叶巨大占位，肝细胞癌首先考虑，肿瘤侵及肝中静脉；盆腔积血，肿瘤破裂可能。
入院时腹部CT影像
03临床诊断
原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期，T4N0M0）
慢性乙型病毒性肝炎（Child-Pugh A级）
04治疗经过
经院内多学科会诊（MDT），认为患者目前诊断“CNLC Ⅲa期巨块型肝癌（T4N0M0）、慢乙肝（Child-Pugh A级）”明确，考虑瘤体巨大、肿瘤负荷高，且侵犯肝中静脉，直接手术若要确保安全切缘，会导致残肝体积不足且手术难度高，术后复发风险大，遂决定予转化降期后再行切除。
1、转化治疗
拟定肿瘤转化治疗方案为：先给予TACE局部治疗后联合“替雷利珠单抗+多纳非尼”系统治疗。于2023-07-06给予实施首次TACE局部介入治疗，其中化疗药物采用表柔比星30mg，整个过程操作顺利。
于2023-07-16启动“替雷利珠单抗+多纳非尼”靶免系统治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+多纳非尼 200mg po bid。
后续分别于2023-08-07、2023-09-25、2023-12-28实施第2-4次TACE术，均较为顺利，期间多次复查影像学检查见肿瘤呈逐渐缩小趋势。
经4次TACE及4个周期“替雷利珠单抗+多纳非尼”靶免系统治疗后，于2024-02-28再次行腹部增强CT提示：肝恶性肿瘤TACE术后改变，病灶内碘油沉积较前片相仿，肿瘤仍存在血供，较前片有所减低、并且强化范围较前缩小。
2024-02-28腹部MRI影像
经再次MDT讨论，认为患者经转化治疗达到了显著减瘤效果，影像学评估实现部分缓解（PR），且目前Child-Pugh 分级：A级，ECOG-PS评分：0分，已具备R0手术切除的条件。
3、手术治疗
于2024-03-05予行肝癌根治性切除术，术中探查见：盆腹腔未及肿块，腹膜及大网膜表面未见结节灶。肝脏肿大，呈慢性淤胆性改变，肝脏边缘圆钝，镰状韧带右侧肝中叶巨大肿瘤16cm，与膈肌粘连，第七段1cm肿瘤，肝中静脉远端肿瘤累及，胆囊慢性炎症改变，与周围粘连，肝周少量淡黄色渗液。
基于上述探查所见，我们医疗团队决定对患者实施“中肝Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ联合部分Ⅵ段切除术+修补术+肝静脉缝合术+胆囊切除术”，手术过程顺利，未出现明显手术并发症，患者恢复良好。
术后病理示：符合肝细胞癌，切缘阴性，提示实现了R0切除。
病理检查报告单截图
术后4周复查影像学检查示：未见任何肿瘤复发或转移迹象，提示患者处于无瘤生存状态。
考虑患者术前存在肿瘤体积巨大、肝静脉受侵等高危复发因素，为进一步降低肿瘤复发的风险，并尽可能延长患者的生存期，遂决定后续给予积极采取术后辅助治疗，拟实施2次TACE治疗及为期1年的替雷利珠单抗免疫治疗，同时定期复发影像学检查并监测肿瘤学指标。
疗效评估：4个周期“替雷利珠单抗+多纳非尼”联合4次TACE转化治疗IIIa期HCC实现快速、深度缓解，术后病理证实达到R0切除。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
对于首诊不可切除的中晚期HCC，通过转化治疗获得缩小或降期后的切除，是此类患者获得根治和长期生存的重要方式之一[1]。其中，“靶向药物+免疫治疗”系统抗肿瘤联合TACE等局部介入治疗是在中晚期HCC转化治疗中备受关注和推荐的热门方案[1,3]，目前在临床中应用广泛。基于此，对于本例中的CNLC IIIa期HCC患者，我们制定的转化治疗方案为：“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合TACE局部治疗。另外，考虑到该HCC患者瘤体巨大（长径超过100mm）、肿瘤侵犯肝中静脉，而这些均属于术后高危复发因素（即：肿瘤长径＞5cm、微血管或大血管侵犯等）[4]，为了降低术后复发风险，延长患者生存期，我们计划后续为患者实施术后辅助治疗（方案定为TACE+免疫治疗）。
近年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在不可切除中晚期HCC治疗中屡获佳绩，许多相关研究数据都令人振奋不已。比如，RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中CR率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。而BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。此外，中国学者在2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）上公布的一项研究显示，与“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂”的二联方案相比，“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂+TACE”的三联方案患者中位PFS（12.7个月 VS 8.4个月）、ORR（55.0% VS 27.3%）均更具优势[7]。以上这些数据不仅突出了替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中能够快速缩瘤、持久抗癌的强大疗效，而且彰显了该药物长期使用的良好安全性和患者耐受性。除此之外，作为国产自研药物，替雷利珠单抗还具有价格便宜、可及性高的优势，因此成为临床医生和广大患者优选的PD-1抑制剂药物。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们通过4个周期“替雷利珠单抗+多纳非尼”联合4次TACE转化治疗实现了快速、深度缓解，且术后病理证实达到了R0切除。而且，整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，表明替雷利珠单抗联合靶向药物治疗晚期HCC的安全性较高。另外，为降低术后复发风险，使患者生存期进一步延长，我们为患者制定了“2次TACE+1年替雷利珠单抗”的术后辅助治疗方案，期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多不可切除的中晚期HCC患者通过转化治疗达到深度缓解和R0切除，进而实现长期无瘤生存的愿望。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[7]Zhong Chen, et al.A real-world study of tislelizumab (Anti-PD-1) plus tyrosine kinase inhibitors for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma.2023 ESMO IO Abstract 91P.
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