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全面了解ADC双抗：新入局的ADC玩家

06月01日

来源：王一树

抗体药物偶联物(ADC)已成为治疗肿瘤患者最受追捧的方式之一。最近，开发ADC的小型生物技术公司和希望增强其肿瘤管线的大型公司之间进行了几笔引人注目的交易。

而这两天康方AK112事件更是把双抗带到了风口浪尖，一部分人在讨论创新药怎么行？一部分人在讨论双抗行不行？

ADC领域的竞争非常激烈，对于开发ADC的公司来说，一个关键问题是他们如何从竞争中脱颖而出？由于正在开发的大多数ADC是仅针对一种抗原/靶标单特异性抗体，因此与竞争对手区分的一种方法是开发与同一靶标上的两种或两种以上抗原或两个表位结合的ADC，也就是双抗ADC。

在开发双特异性ADC时，至少有两个重要问题需要解决。第一个问题是，与单抗ADC单独使用或单抗ADC联合使用相比，双特异性ADC是否具有更优越的疗效和安全性？第二个问题是，考虑到开发双特异性ADC的复杂性，开发双特异性ADC是否具有成本效益？

ADC的分类

ADC基本上可以分为四大类：

第一种是传统的单特异性ADC （monospecific ADC），其中ADC仅与细胞表面抗原/靶标上的一个表位具有高亲和力。

第二种是双异位ADC （biparatopic ADC），其中ADC与同一抗原/靶标上的两个不同表位结合。

第三种是双特异性ADC （bispecific ADC），其中ADC与肿瘤上的两种不同的细胞表面抗原/靶标结合。

第四类是双特异性抗体片段（bispecific antibody fragments ），其中使用较小的抗体支架来提高抗体对实体肿瘤的渗透。双特异性ADC或许是临床开发的下一波浪潮。

如何进行靶标的选择？

临床开发中的ADC双抗数量很少，目前大约有十种双特异性或双副位性ADC。如何选择使用双特异性ADC靶向抗原？从已获得FDA批准的ADC（BCMA、Nectin-4、CD19、CD22、CD33、CD79b、CD30、TROP2、Her2、组织因子和叶酸受体-a）开始，有11 * 11矩阵或56种可能的组合。聚焦肿瘤表达有限的靶点，如叶酸受体（卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌）和Nectin-4 （膀胱癌和肾癌）或血液靶点，形成3 * 3矩阵（HER2、TROP2和组织因子）或六种可能的组合。

下图为正在临床开发阶段的双抗ADC，我们可以看到包括正在III期的JSKN-003（HER2x HER2）及Zalontamab brengitecan （BL-B01D1) （EGFRxHER-3），正在II期的TQB2102 （HER2x HER2），其他都在I期阶段。

为了扩大可能的双特异性靶点的数量，可考虑只关注进入临床III期的ADC靶点，因为这些靶点是经临床验证的ADC靶点。目前进入III期的大约有8个ADC靶点，提供了36种可能的双特异性和双异位ADC目标组合。

随着将ADC目标纳入临床开发的早期阶段，可能的目标组合的数量会增加。实体肿瘤适应症的第2阶段大约有13个ADC靶点。这将有100多种可能的组合的潜力。大多数双特异性ADC，包括双异位性ADCS，都处于早期临床开发阶段。

随着将ADC靶点纳入临床开发的早期阶段，可能的目标组合的数量会增加。实体肿瘤适应症II期研究大约有13个ADC靶点，这将有100多种可能的组合。大多数双特异性ADC，和双异位的一些ADC，都处于早期临床开发。

在早期临床开发中选择目标可能会增加失败的风险，因为尚缺乏临床验证。值得一提的是，大多数包括ADC在内的肿瘤药物研发，没有超过II期阶段进入III期。

如何确定组合哪些靶标？

在许多可能的双特异性靶标组合下，应如何确定要组合哪些靶标呢？以下三种方式可以参考：一种方法是确定在文献中描述的感兴趣的肿瘤适应症中共同表达的靶点。

Zalontamab brengitecan（BL-B01D1）是一种双特异性ADC，同时针对EGFR和HER3。BL-B01D1在中国处于第3阶段，在美国处于第1阶段。EGFR在52.3%中表达，HER3在82.7%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的原发性肿瘤中表达。EGFR在62.7% HER3在91.2%的脑转移中表达。

另一种方法是使用单细胞转录组分析和多组交叉验证。该方法用于识别多发性骨髓瘤的11个新的细胞表面靶点。

还有就是通过生物信息学技术可用于识别潜在的双特异性靶点。共表达分析可用于识别潜在的双特异性抗体靶标。

细胞表面抗原结合、内化和细胞内转运

双特异性ADCs可以诱导细胞表面聚集，从而增强抗体内化和溶酶体的输送。来自Her2异位ADC和Met双副位素ADC的数据报告了受体聚集和溶酶体内转运增强。

例如MEDI4276是Her2双异位性ADC，据报道，与单特异性Her2 ADC相比，它增强了溶酶体转运和体外细胞毒性，MEDI4276的临床前数据表现给出很大的希望，但MEDI4276的临床开发在II期就结束了。

不同的ADC靶标以不同的速度内化。这可能会影响ADC的反应，在某些情况下，有利于一个目标而不是另一个目标。另一个考虑因素是每只手臂与抗原的亲和力。在某些情况下，可能需要降低其中一个抗原的亲和力，并提高对另一种抗原的亲和力，以尽量减少对正常组织中的目标毒性。EGFR是一个例子，与具有较高亲和力的EGFR ADC相比，EGFR ADC，RN765C对EGFR的亲和力较低，对正常角质细胞的体外细胞毒性降低，并保持对EGFR表达肿瘤异种移植模型的强大体内抗肿瘤疗效。

双特异性抗体格式和制造挑战

双特异性抗体生产的主要问题是要确保形成高效率和足够产量的双特异性抗体。目前有几种双特异性抗体格式用于ADC。

一些双特异性抗体格式需要两个细胞系来稳定地产生抗体的每个臂。抗体的每个臂将被纯化，纯化后在体外组装以产生双特异性抗体。这种方法需要对抗体的每个臂进行工程化，例如使用旋钮成孔的形式，通过有利于异二聚体双特异性抗体形成的热力学来确保双特异性抗体的适当组装。一些双特异性抗体格式需要大量的抗体工程来确保异二聚体抗体的正确形成。IMGN151是一种靶向叶酸受体a的双异位ADC，含有VH44-VL100半胱氨酸突变以阻止scFv聚集，并在Fc结构域含有C220S突变以减少游离半胱氨酸的形成。确定正确的表达结构和表达结构比稳定的单细胞表达可能是一个挑战。

在开发双特异性adc时需要考虑的一些事项如下图所示。重要的是需要证明与单特异性ADC相比，双特异性ADC能够具有更好的疗效和安全性。单独和联合比较单特异性ADC将是临床前研究中重要的对照组。在每种抗原异质表达的肿瘤模型中，显示双特异性ADC优于单特异性ADC以及单特异性ADC的组合也很重要。最后，对人类和非人类灵长类动物抗原具有相似结合亲和力的抗体对于非GLP和GLP毒理学研究也将是重要的。

小结

由于肿瘤中ADC靶点表达的异质性，双特异性ADC提供了另一种解决药物耐药性潜在问题的方法。理论上双特异性ADC也可能提高肿瘤靶向，因为与正常组织相比，这两种抗原在肿瘤中的表达可能更高。双特异性ADC，包括双异位ADC，可以提高ADC的内化率和溶酶体转运，可能比单特异性ADC更有效。对于单特异性ADC，当一个ADC靶点的表达较低时，药物可能无效，因此，如果一个肿瘤抗原的表达率低，用一个ADC靶向两个肿瘤抗原，将最大限度地减少双特异性ADC失效的可能。

目前双特异性ADC的研发大多都处于早期临床开发阶段。临床考前的如JSKN-003（Her2双异位）和BL-B01D1（EGFR x Her3）在中国处于III期临床，而在美国尚处于早期临床开发阶段。非常值得期待这些双特异性ADC是否比单特异性ADC具有显著优势？

需要考虑双特异性ADC的生产难度，根据抗体格式、所选择的连接物/有效载荷和偶联方法，生产会有很大挑战。严格的QC标准需要从开发早期开始实施，以最大限度地减少在后期生产中批量制造失败的可能性，否则不仅会是昂贵的损失，还并导致重大延误。

双特异性ADC提高了对肿瘤的攻击，并减少对正常组织的损害，理论上会在疗效和安全性方面优于单特异性ADC。ADC一条竞争激烈的赛道，与竞争对手区隔可能也不容易，而双特异性ADC可能在ADC赛道中提供了一个重要的差异点，当然更重要的是要为癌症患者提供获益。

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