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宋宝全教授：新药时代，淋巴瘤移植治疗进展

06月04日

来源：肿瘤资讯

淋巴瘤是血液系统肿瘤中最常见的一类，近年来，很多小分子靶向药物、单克隆抗体及免疫治疗等新药越来越多地被用于淋巴瘤的治疗中，提高了很多患者的疗效及生存率。然而，自体造血干细胞移植（ASCT）在淋巴瘤中依然占有重要地位。本文特别邀请到南昌大学第一附属医院宋宝全教授详解在新药时代ASCT在淋巴瘤中的应用和地位。

宋宝全教授解读

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宋宝全

南昌大学第一附属医院副主任医师

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会副秘书长
江苏省医学会血液学分会造血干细胞与细胞治疗学组委员
苏州市第九批姑苏卫生分层培养青年拔尖人才
从事恶性血液疾病的诊治及造血干细胞移植的临床和基础研究，承担国家自然科学基金青年基金1项，苏州市科技厅项目1项，以第一作者及通讯作者发表SCI论文十余篇。

淋巴瘤的流行病学特征及治疗发展历程

宋宝全教授：淋巴瘤是一类高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤。根据世界卫生组织（WHO）分类，淋巴瘤主要分为两大类：霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。其中，NHL发病率约占所有淋巴瘤的90%，较为常见的亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。根据国家癌症中心发布的2022年中国癌症数据，我国淋巴瘤的发病率约为6.68/10万，发病率相对较高。据此估算，我国每年大约有10万例新发淋巴瘤病例，其中男性患者数量多于女性。
淋巴瘤的治疗经历了一个漫长的发展过程。早期，治疗方法相对简单，主要依赖放疗和化疗。进入20世纪70至80年代，骨髓移植技术开始应用于淋巴瘤的治疗。到了20世纪90年代末，全球首个靶向治疗药物——利妥昔单抗的获批标志着淋巴瘤治疗进入了靶向免疫治疗时代。2013年，全球首个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂——伊布替尼的获批上市，又将淋巴瘤治疗推向了一个全新的靶向治疗时代。ASCT作为淋巴瘤的治疗选择之一，其在一线治疗中的应用是基于SWOG9704研究的结果。该研究对aaIPI（年龄调整的国际预后指数）评分较高的患者进行了数据分析，发现对于这类患者，ASCT的2年无进展生存率（PFS）约为75%，显著高于对照组的41%。这一研究结果证实了对于aaIPI评分为高危的患者，ASCT能够带来更好的治疗效果。

ASCT治疗淋巴瘤的现状与新药治疗进展

宋宝全教授：根据中国造血干细胞移植登记组的数据，目前我国ASCT的数量呈逐年上升趋势。2020年，全国大约进行了3400例ASCT。2021年，中国CSCO自体造血干细胞移植工作组对国内200多家医院的ASCT情况进行了调查，发现当年全国共实施了5221例ASCT，其中淋巴瘤患者数量约为2458例，约占总移植数量的50%。然而，与我国庞大的淋巴瘤患者群体相比，ASCT在淋巴瘤治疗中的使用率仍然较低，仅为3%左右。与国外相比，我国在这一领域仍有较大的提升空间。
值得庆幸的是，近5~10年来，随着新药的不断涌现，我国在淋巴瘤治疗方面已取得很大的进展，例如BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂等小分子靶向药物。此外，免疫疗法也被广泛使用，包括单克隆抗体、双特异性抗体以及抗体药物偶联物（ADC）。同时，PD-1/PD-L1抑制剂也是治疗淋巴瘤的药物选择之一。值得一提的是，细胞免疫治疗已成为淋巴瘤治疗的明星药物，其中包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗和CAR-NK细胞治疗。这些新药的出现，为淋巴瘤治疗带来了显著的变革。

关于新药对淋巴瘤治疗效果是否有根本性提升的问题，目前有两项临床试验值得关注。第一项是POLARIX研究，该研究比较了维泊妥珠单抗（Pola）联合R-CHOP（Pola-R-CHP）与仅R-CHOP方案的疗效与安全性。研究发现，Pola-R-CHP组的2年PFS率为76.7%，高于R-CHOP组的70.2%，同时疾病进展（PD）或死亡风险降低了27%。这表明Pola的引入可能为患者带来了额外的获益。另一项临床试验是Zuma研究，该研究主要针对复发难治的淋巴瘤患者。研究发现，CAR-T细胞治疗的使用显著提高了淋巴瘤的缓解率，从50%提升至约83%，即提高了1.7倍。同时，CAR-T细胞治疗组的中位OS为8.3个月，而常规治疗组仅约为2个月。因此，基于新药治疗的进展，目前淋巴瘤治疗的未来方向已经明确，即新药的联合应用以及改良的R-CHOP治疗方案可能会为淋巴瘤治疗带来更好的疗效提升。

新药时代，ASCT在淋巴瘤治疗中的重要性与地位

宋宝全教授：然而，我们不禁会产生一个疑问：新药的联合使用是否会改变ASCT在治疗中的地位？这是许多临床医生非常关心的问题。但多项研究已经发现，无论新药的联合使用效果如何显著，ASCT在淋巴瘤治疗中仍然扮演着重要角色。以两项临床试验为例，北京大学肿瘤医院回顾性分析了1996年至2020年在该院接受治疗414例PTCL患者的数据，经过5.7年的中位随访时间，发现接受ASCT治疗的患者的生存期显著优于常规治疗组。这表明，特别是对于高危和晚期患者，进行ASCT可能带来更大的益处。2022年发表在Blood杂志上的一项回顾性对比研究显示，接受ASCT治疗的复发/难治性DLBCL患者可以实现与CAR-T细胞疗法相似的PFS，并且肿瘤复发风险更低，OS方面也有显著获益。此外，根据多篇文献报道，针对不同亚型的淋巴瘤患者，包括DLBCL、PTCL和霍奇金淋巴瘤，经过ASCT治疗后均可实现生存获益，特别是对于那些对既往治疗效果不佳的患者，如原发难治、早期复发、中枢神经系统受累、双打击/三打击等淋巴瘤患者，ASCT似乎能够克服这些不良预后因素，为患者带来更多益处。值得注意的是，尽管CAR-T疗法为淋巴瘤患者带来了许多希望，但多项研究结果也表明CAR-T并非万能。在CAR-T治疗的基础上，ASCT仍有广阔的应用空间。我们应根据患者的疾病缓解情况、CAR-T细胞治疗的可及性以及经济因素，进行多方面的综合考量，为患者选择最佳的治疗方案。

总结

宋宝全教授：在新药时代下，ASCT的发展方向和适应证选择仍存在一些不确定性。然而，根据文献报道和专家解读，可以为我们提供一定的指导方向。首先，对于CAR-T细胞治疗与ASCT的适应证变迁和治疗选择的考量，不同亚型的淋巴瘤可能需要不同的治疗方案。我们可能需要基于基因型或代谢型等因素，进行分层化的治疗选择。对于一些患者，新药治疗可能是合适的选择；而对另一些患者，ASCT可能更能带来益处。此外，还需要考虑ASCT预处理方案的毒性，在临床上可能倾向于选择不良反应较少的预处理方案，以提高治疗的安全性和可行性。截至目前，ASCT在复发难治的侵袭性淋巴瘤治疗中的地位依然稳固。新药和新型细胞治疗的出现尚未动摇其作为一线治疗的地位。我们期望看到的是，ASCT能够与新型治疗手段，如靶向药物、免疫治疗和CAR-T细胞治疗等，有效结合，发挥“1+1>2”的协同效应，从而更好地改善复发、难治或高危淋巴瘤患者的临床预后。

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