主持4项院市级课题，参与省级课题1项，发表SCI共13篇，总IF＞100，中文核心文章22篇。作为Sub-I负责10余项全球多中心临床试验。
近些年获得相关荣誉及任职：
①2021年南通市青年医学重点人才
②2022年南通市医学会泌尿外科学分会第一届青年委员会委员
③2023年南通市医师协会泌尿外科医师分会第一届青年委员会委员
④前列腺癌诊疗南通地区专家指导意见（2023版）编委
⑤2023年ANNALS OF MEDICINE杂志特邀审稿人
⑥2023江苏省抗癌协会科学技术奖-二等奖（排名第二）
ASCO2024解读文献
Abstract 5009：
A phase ll trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy asfirst-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG0218) trial.
评估在晚期阴茎癌中作为一线全身治疗的帕博利珠单抗联合铂类为基础化疗方案疗效的一项II期试验：HERCULES（LACOG0218）试验。
摘要
背景
在过去的六十年中，基于铂的化疗一直是晚期阴茎鳞状细胞癌（PSCC）的标准一线治疗。晚期PSCC预后不佳，治疗方案选择有限。免疫检查点抑制剂（ICI）已经被证实能改善不同类型恶性肿瘤的疗效，然而在PSCC中的益处尚不确定。
方法
LACOG 0218 (NCT04224740)是一项II期单臂试验，评估了在晚期PSCC中作为一线治疗的帕博利珠单抗联合铂类化疗的疗效。方案的研究对象为患有转移性或局部晚期（复发或TxN3M0或T4NxM0）且不适合治愈性治疗的PSCC患者。治疗方案为：5-氟尿嘧啶1000mg/m²/天静脉注射（第1-4天）；顺铂70mg/m²（或卡铂AUC取值为5 mg/ml/min）静脉注射（第1天）；以及帕博利珠单抗 200mg静脉注射（第1天），该方案为每3周一次，共6个周期，随后继续使用帕博利珠单抗200mg静脉注射，每3周一次，最多34个周期。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准由研究者评估的确认总体反应率（cORR）。如果真实的ORR为40%，考虑到10%的脱落率，为拒绝ORR（总体反应率）为20%或更低的无效假设，则方案最终需要纳入33名患者（采用双侧α水平为0.10，检验效能为78.5%）。
结果
在2020年8月至2022年12月期间，共有37名患者被纳入巴西的11个研究中心进行研究，其中33名患者符合疗效分析的条件。患者年龄中位数为56岁（范围30-76岁），其中64.9%的患者为转移性疾病，21.6%的患者为复发性疾病，13.5%的患者为局部晚期疾病。具体疗效结果已列入下表。基于淋巴节点体积（lNV）评估的确认总体反应率（cORR）为39.4%（95%置信区间为22.9-57.9%），包括1例完全缓解和12例部分缓解。进一步根据PD-L1表达状态（CPS=0%时为66.7%，CPS=1%时为33.3%）、肿瘤突变负荷（TMB）状态（高TMB时为75%，低TMB时为36.4%）和HPV16状态（HPV16阳性时为55.6%，非HPV16阳性时为35.0%）划分的lNV cORR结果也已给出。通过下一代测序（NGS）技术检测到的最常见基因组变异包括TP53（57.1%）、CDKN2A（51.4%）和TERT（31.4%）。与治疗相关的任何级别不良事件（AE）的发生率为91.9%，其中3-4级AE的发生率为51.4%。共有10名患者经历了5级AE，但这些事件均与研究治疗无关。任何级别的免疫相关AE的发生率为21.6%，其中3-4级AE的发生率为5.4%。另有10.8%的患者因AE而中断了治疗。
结论
HERCULES是第一个证明lCl在晚期PSCC中具有有效性且安全性可控的试验。HPV16和TMB是潜在的预测性生物标志物。lCl联合基于铂的化疗是一种有前景的治疗晚期PSCC的方法，值得进一步探索。
解读
阴茎癌是一种罕见的恶性肿瘤，常见于老年男性。该病恶性程度高，严重影响患者的生活质量和性功能。阴茎鳞状细胞癌（penile squamous cell carcinoma, PSCC）约占阴茎癌所有病例的95%。人乳头瘤病毒（human papilloma virus, HPV）感染（主要是HPV16和18两种亚型）、吸烟和包茎是导致阴茎癌最重要的危险因素[1-2]。晚期PSCC患者预后较差，从诊断开始的2年总生存率仅21%，晚期患者的5年生存率几乎为0。目前，晚期阴茎癌的一线治疗以化疗为主，化疗失败后的选择十分有限[3]。PD-1/L1免疫检查点抑制剂在众多实体瘤中取得了巨大突破。有转化研究显示，阴茎癌可高表达PD-L1（50%~60%）和免疫浸润细胞，提示免疫治疗可能对阴茎癌有效[4-5]。
HERCULES（LACOG0218）是第一个证明帕博利珠单抗在晚期PSCC中具有有效性且安全性可控的试验。但是目前也有关于免疫检查点抑制剂在晚期PSCC患者中应用的临床试验，如PERICLES研究纳入了32例患者，在客观缓解评估人群（n=30；93.8%）中，ORR为16.7%（95% CI，6 -35），其中包括2名完全缓解者（6.7%）和3名部分缓解者（10%）。同时有3/32(9.4%)和13/20(65%)的患者观察到与atezolizumab或放射治疗相关的3-4级不良事件[6]。GSRGT协会开展的一项关于免疫检查点抑制剂在晚期PSCC中的安全性和有效性国际队列研究表明研究共纳入72名患者，其中18 (25%)名患者发生任何级别的irAE，7(10%)名患者为3级以上，7 (10%)名患者需要使用类固醇，6 (9%) 名患者需要住院治疗，8 (11%)名患者导致治疗终止。在66名可评估疗效的患者中，ORR为7/66 (11%)（2名完全缓解，5名部分缓解），16 (24%)名患者病情稳定，疾病控制率为35%[7]。而HERCULES（LACOG0218）研究在基于淋巴节点体积（lNV）评估的确认总体反应率（cORR）为39.4%（95%置信区间为22.9-57.9%），包括1例完全缓解和12例部分缓解。任何级别的免疫相关AE的发生率为21.6%，其中3-4级AE的发生率为5.4%。另有10.8%的患者因AE而中断了治疗。该项目的ORR值和AE发生率均优于上述两项临床研究。虽然该方案中的免疫检查点抑制剂治疗没有显示出显著的安全信号，但总体抗肿瘤活性有限，未来需要进行转化研究以确定更有可能从中获得临床益处的患者。
HERCULES（LACOG0218）还表明了HPV16和TMB是潜在的预测性生物标志物。J CLIN ONCOL上的一项研究采用综合基因组分析报告了Caris Life Sciences 数据集中PSCC中体细胞改变和ICI相关生物标志物的情况，并建立 HPV依赖性和HPV非依赖性致癌特征。这种综合NGS研究提示KMT2C 突变（33% vs 0%）和 FGF3 扩增（30.8% vs 0%）是HPV16/18+肿瘤所特有的，而CDKN2A 突变（37.5% vs 0%）是HPV16/18-肿瘤所特有的。HPV16/18+肿瘤也有TP53（7.7% vs 63%）和TERT启动子（25% vs 77%）变异减少的趋势。HPV16/18+与HPV16/18-的PSCC是分子上不同的肿瘤，而且TMB-high仅见于HPV16/18+肿瘤患者[8]。J CLIN ONCOL上的另一项研究对397例临床晚期（局部主要复发和/或转移性疾病）PSCC进行基于混合捕获的综合基因组分析(CGP) 微卫星不稳定性高状态在TMB低PSCC中不存在，但在TMB10-19病例中存在7.5%，在TMB极高病例中存在11.8%。CDKN2A的基因组改变在TMB低(45.7%)中的含量高于 TMB10-19+非常高组合中的含量(25.9%；p=0.049)。基于TMB水平对PSCC的评估显示，近15%的TMB> 10 muts/Mb病例的生物标志物存在显著差异[9]。HERCULES（LACOG0218）研究中也基于HPV16和TMB给出了不同的lNV cORR，即肿瘤突变负荷（TMB）状态（高TMB时为75%，低TMB时为36.4%）和HPV16状态（HPV16阳性时为55.6%，非HPV16阳性时为35.0%）。因此，这些研究进一步支持了HPV16和TMB可用于ICI临床试验中更好地对患者进行分层。
当然这项研究也有其局限性, 比如较小的样本量可能影响亚组分析以及其准确性；本研究虽然提到了PD-L1表达、TMB和HPV16状态，但没有提供这些生物标志物与疗效和安全性之间的详细关系；同时个体的基因组变异背景可能会影响药物的代谢、疗效和毒性。因此，我们期待该团队未来关于长期疗效和生存数据的相关信息，这对于评估治疗方案的持久性和安全性至关重要。
王小林教授—南通大学附属肿瘤医院
吴佳成医生解读的这篇论著摘要着眼于探讨晚期阴茎癌中帕博利珠单抗联合铂类为基础化疗方案作为一线治疗的的安全性和疗效分析。晚期阴茎癌化疗有效率低，总生存时间短。HERCULES（LACOG0218）临床试验首次将免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）与铂类为基础的化疗药物结合，用于晚期阴茎鳞状细胞癌（PSCC）的一线治疗，结果显示联合治疗总体反应率（cORR）为39.4%，免疫相关AE的发生率为21.6%，其中3-4级AE的发生率为5.4%。研究采用II期单臂试验设计，这种设计能够在较短的时间内收集到关于新药疗效和安全性的初步数据，为后续的III期试验提供参考。在生物标志物方面，该试验还深入探讨了HPV16、TMB等生物标志物对治疗效果的预测作用。这有助于更精确地筛选出可能从治疗中获益的患者群体，提高治疗的针对性和效率。该试验详细记录了与治疗相关的不良事件（AE）和免疫相关AE的发生率及类型，这为评估治疗方案的安全性提供了充分的证据。这种细致的评估不仅有助于确保患者的安全，也为后续的临床应用提供了重要的参考。这种组合疗法研究设计旨在通过不同的作用机制协同作用，提高治疗效果，同时也拓宽了PSCC的治疗手段，也为其他类型恶性肿瘤的治疗提供了新的思路。吴佳成医生对于该研究解读全面，同时总结对比现有的大型同类临床试验结果，强调了研究的重要性和临床意义，最后也指出了本研究的局限性，这将有助于更全面地了解联合治疗方案在晚期PSCC中的应用前景和潜在问题。
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