中山大学肿瘤防治中心乳腺科 医师 / 助理研究员；
中山大学肿瘤学博士；
2023年国家博士后创新人才支持计划 ( “博新计划”) 入选者；
主要研究方向为乳腺癌抗HER2治疗耐药机制及临床转化策略。
共发表 SCI 论文 51 篇，
其中第一/最后通讯作者 16 篇 (7 篇入选 ESI Top 1%高被引论文) : 包括 Nature Communications (IF: 16.1), Advanced Science (IF: 15.1), International Journal of Surgery (IF: 15.3), JAMA Network Open (IF: 13.8), EBioMedicine (IF: 11.1), MedComm (IF: 9.9)等，总引用超 2000 次；
在 International Symposium on Oncology 等国际学术会议进行口头报告，获 The First Prize of Youth Excellent；
申请国家发明专利 2 项；
担任 iMeta, Int Immunopharmacol 等期刊青年编委，受邀为STAR Protocols, Oncogene, Cancer Letters 等 100 余本 SCI 期刊审稿人。
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 1000
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06)
德曲妥珠单抗（T-DXd）对比医师选择的化疗（TPC）在激素受体阳性（HR +）、人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达或HER2超低表达（ultralow）、内分泌经治转移性乳腺癌患者中的疗效：DESTINY-Breast06（DB-06）试验的主要结果
摘要
背景
目前内分泌治疗+CDK4/6抑制剂是HR+晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，但此方案进展后的治疗策略无统一推荐标准，通常化疗是此类患者临床上常选的后线方案，但其疗效有限。HR+/HER2-乳腺癌中60%-65%为 HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），20~25%为HER2-ultralow（0<IHC<1+），10~20%为HER2-null（图1）。由于德曲妥珠单抗 (T-DXd) 已被批准用于≥1线化疗后的HER2低表达的转移性乳腺癌，为进一步推迟化疗使用时间、拓展HER2更低表达的获益人群，针对内分泌治疗后进展、未化疗患者的DB-06研究应运而生。DB-06临床试验 (NCT04494425) 评估了T-DXd在内分泌治疗后疾病进展、既往未接受过化疗、HER2低表达或HER2-ultralow、HR+转移性乳腺癌患者中的疗效。
图1： HR+/HER2-乳腺癌患者中HER2低表达、HER2-ultralow和HER2-null的占比
方法
HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2-ultralow（0<IHC<1+）、HR+的转移性乳腺癌患者，按照1:1的比例被随机分配至T-DXd（5.4mg/kg）组或医师选择的化疗组（TPC：包括卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）进行治疗。这些患者既往晚期阶段未接受过化疗；在转移性阶段中接受过至少两线以内分泌为基础的治疗；或者只接受过一线内分泌+CDK4/6抑制剂治疗，但在一线治疗6个月内疾病进展；或者在术后辅助内分泌治疗24个月内出现复发。研究的主要终点是由盲法独立中心审查（BICR）评估的HR阳性/HER2低表达人群的无进展生存期（PFS）；关键次要终点包括HER2低表达人群的总生存期（OS），以及意向治疗分析（ITT）人群（包括HER2低表达和HER2-ultralow患者）的PFS和OS。其他终点包括客观缓解率(ORR)和安全性（图2）。
图2：DB-06研究设计
结果
（1）各组基线特征
截至2024年3月18日，研究共入组符合条件的患者866例（其中HER2低表达患者713例，HER2-ultralow患者153例），其中T-DXd组中有79.5%中断治疗，57.1%疾病进展；TPC组有92.8%中断治疗，70.0%疾病进展。在DCO，有119例患者（14%）仍然接受治疗，其他T-DXd组有89例（20.5%），TPC组有30例（7.2%）。ITT人群中位随访时间18.2个月。所有入组人群中有90.4%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，TPC组分别有59.8%、24.4%和15.8%的患者接受卡培他滨、白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇治疗。
（2）主要、次要研究结果分析
在HER2低表达患者中，与TPC治疗相比，T-DXd显著改善了患者PFS（HR=0.62; 95% CI: 0.51-0.74，P<0.0001），T-DXd组和TPC组的中位PFS分别为13.2个月和8.1个月，12个月PFS率分别为87.6%和81.7%（图2）。ITT人群的PFS结果与HER2低表达患者一致。HER2-low人群中的亚组分析显示，除了IHC2+/ISH-的人群的获益（15.2m vs 7.0m）大于IHC1+的患者（12.9m vs 8.2m），各个预设亚组的获益程度基本一致。在HER2-ultralow人群中，PFS结果也与HER2低表达患者一致，T-DXd组为13.2个月，TPC组为8.3个月，改善绝对值为4.9个月（HR 0.78；95% CI：0.50-1.21）。目前OS数据尚不成熟，12个月OS率T-DXd和TPC组分别是84%和78.7%。PFS数据的改善在ultralow人群与HER2-low人群保持一致。
图3：HER2低表达人群的PFS结果（BICR）
（3）客观缓解率（ORR）、安全性结果分析
T-DXd在HER2低表达人群、ITT人群以及HER2-ultralow人群中确认的ORR分别为56.5%、57.3%和61.8%，约2倍高于TPC组（图4）。在安全性方面，DB-06的结果与此前一致。T-DXd中位治疗时间11个月，TPC组中位治疗时间5.6个月。T-DXd组因为不良反应停药的患者14.3%，剂量中断的患者48.4%，减量的患者24.7%。T-DXd组和TPC组分别有40.6%和31.4%患者发生≥3级药物相关不良事件（AE），49 例（11.3%；其中0.7%为3/4级，0.7%为5级）和1例（0.2%，2级）患者发生间质性肺病/肺炎。
图4：治疗缓解评估结果
结论
与TPC治疗相比，T-DXd为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来同时具有统计学意义和临床意义的 PFS获益，HER2-ultralow患者的疗效结果与HER2低表达患者一致。安全性与已知特征相符。DB-06研究确立了T-DXd作为一种新的治疗选择，适用于既往接受过≥1次内分泌为基础的治疗、HR阳性、HER2低表达和HER2-ultralow的转移性乳腺癌患者。
临床试验信息：NCT03701334。
解读
DB-06研究亮点解读
DESTINY-Breast06 研究是一项全球性、随机、开放标签的III期试验，旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）与医师选择的化疗（TPC：卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对 HR 阳性、HER2 低表达或 HER2-ultralow转移性乳腺癌患者的疗效和安全性[1]。这项研究将对乳腺癌治疗模式带来全新变革，其中包含多个亮点：
首先，在入组人群方面，该研究以晚期内分泌治疗及CDK4/6抑制剂的标准治疗作为基石，强调在接受过充分的内分泌治疗后才能入组。入组人群中有近90%的患者接受过内分泌治疗+CDK4/6抑制剂，85%的患者接受过至少2线内分泌治疗。虽然有约10%的患者只接受了一线单独内分泌治疗，但是均进行了严格的定义（即：原发内分泌治疗耐药），包括两类患者：一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后6个月内出现疾病进展的患者，或者在术后辅助内分泌治疗24个月内出现复发的患者。从入组人群的肿瘤负荷来看，约90%的患者有内脏侵犯，其中约70%为肝脏转移，仅3%的患者伴有骨转移，十分符合临床上选择化疗人群的特征。
其次，该研究首次纳入了HER2-ultralow患者，并将T-DXd的应用范围一举扩展至近90%的HR+乳腺癌患者。对最终纳入的153例HER2-ultralow患者进行了预先指定的亚组分析，结果显示在HER2低表达和HER2-ultralow人群中，T-DXd组中位PFS可从8.1个月延长至13.2个月，有超过5个月的显著获益。HER2-ultralow人群和ITT人群的客观缓解率（ORR）达到可观的61.8%和57.3%。在HER2低表达人群，T-DXd治疗组OS有较为明显的改善趋势；在HER2-ultralow人群中虽然已展现出OS获益趋势，但由于发生事件较少，目前OS分析尚不成熟。根据DB-06报告者Giuseppe Curigliano教授的会后访谈，预计将在今年年底开展OS分析，有望在SABCS 2024大会中公布最新结果。未来分析计划还包括HER2-ultralow的最低阈值，亚组分析，预测生物标志物分析和PRO数据结果，让我们拭目以待。
HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌+CDK4/6抑制剂治疗失败后的多种选择
目前，内分泌治疗+CDK4/6抑制剂是HR+晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，但对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，暂时没有统一的推荐方案，虽然有多种可选择的治疗方案，但是PFS获益有限。在这种情况下，DB-06研究公布了T-DXd治疗组13.2个月的中位PFS，这一可观数据为更多内分泌+CDK4/6抑制剂治疗失败的患者带来了希望。除T-DXd外，HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域还有很多其他新进展，如本次2024 ASCO会议中公布的postMORNARCH研究[2]，探索了阿贝西利+氟维司群对比单用氟维司群治疗既往接受过CDK4/6 抑制剂+内分泌治疗后进展HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效，结果显示阿贝西利+氟维司群可显著改善PFS，提示阿贝西利在CDK4/6抑制剂（尤其是帕博西利）经治失败后仍然有治疗潜力。在另一项CAPItello-291研究中[3]，AKT抑制剂Capivasertib也取得了不错的成绩，其PFS获益翻倍（7.2个月vs 3.6个月），因此对于一线CDK4/6抑制剂治疗进展后PAM信号通路异常激活的患者，Capivasertib或许是优先考虑的治疗方案。此外，若患者进行了生物标志物突变检测，对于有PIK3CA突变的患者可以考虑内分泌联合阿培利司（BYLieve研究）[4]；而对于有ESR1突变的患者，首个口服选择性雌激素受体降解剂Elacestrant也是一种CDK4/6抑制剂治疗失败后的选择（EMERALD研究）[5]。另一种ADC药物戈沙妥珠单抗与医师选择的单药化疗相比，在HER2低表达和HER2零表达人群中均能改善患者的PFS，因此也是一种可选择的后线治疗方案（TROPICs-02研究）[6]。最后，对于有内脏转移需要疾病快速缓解、既往对内分泌治疗耐药或无最佳内分泌治疗选择的患者，化疗仍然是首选方案。因此，对于内分泌+CDK4/6抑制剂治疗失败后的HR+/HER2-晚期乳腺癌，需要综合考虑患者的临床特征、突变情况，以及其在一二线治疗时的具体表现来选择后续的治疗方案。
进入Ultralow时代，HER2判定迎来新挑战
在先前的DB-04研究中，T-DXd开创了HER2低表达乳腺癌靶向治疗的先河，而此项新公布的DB-06研究，进一步将T-DXd的应用拓展到更低表达的HER2-ultralow人群，并初步证实了其疗效和安全性，扩大了T-DXd的获益人群。然而同时，这也为HER2表达的判定带来前所未有的挑战。根据ASCO/CAP 2023年发布的最新HER2检测实践指南，病理医生目前只需要区分HER2低表达与HER2零表达[7]。DB-06研究根据免疫组化有0~10%的细胞伴有弱的或部分膜染色、和完全无染色，进一步将原先的HER2零表达细分成HER2-ultralow（0<IHC<1+）和HER2-null（IHC=0）。如果将来T-DXd获批用于HER2-ultralow乳腺癌的治疗，病理医生则需要进一步在HER2评分中报告最低限度的IHC膜染色细胞百分比，以方便临床医生区分HER2-ultralow和HER2-null，指导T-DXd治疗。为了提升HER2-ultralow判定的准确性，HER2 IHC应当由检测试剂、流程标准化的中心实验室统一完成，同时应当提高病理医师之间HER2判读的标准性和一致性。此外，在基础研究中已证实，同一肿瘤细胞在不同生物学行为过程中，其HER2转录和蛋白水平是在实时变化的，如：细胞在增殖阶段HER2表达上调，而在转移过程中由于受到氧化应激和化疗的影响，细胞HER2表达下调[8]。因此，在同一患者的不同转移组织、同一组织的不同取材时间，均会显示出HER2表达的时空异质性，这种不一致性将为HER2-ultralow的最终判读带来巨大挑战[9]。还有一个值得注意的细节，DB-06入组筛选采用的HER2-low/ultralow标本均为乳腺癌转移灶组织，临床实践中由于部分远处转移灶取材困难、或患者身体状况等原因，有时难以获得远处转移标本，是否可以采用回顾分析原发灶或其他容易取材的转移灶组织作为HER2判定标本值得商榷。Giuseppe Curigliano教授称目前正在对DB-06研究组织样本进行进一步的分析，以更好地评估HER2-ultralow的检测方法和最低阈值，预计将在今年ESMO会议中公布。
正如Ian E. Krop教授的评价，当前的HER2-ultralow检测方法就好似采用一个称大象的磅秤去测量一只小鼠的重量，精度难以保障。未来可从以下几个方面提升HER2检测准确性：（1）更精确的HER2蛋白或mRNA检测方法：质谱分析、RNA Scope探针等；（2）人工智能辅助评分：采用全自动化扫片和机器学习评分是降低人工主观因素误差的重要手段，并研究各种HER2瘤内异质性分布模式对具有bystander效应T-DXd疗效的影响；（3）新型影像学检查技术：对于无法获取标本的转移灶，可采用新的影像学方法检测转移灶HER2表达，比如：64Cu-DOTA-Trastuzumab PET/CT imaging [10]。
谢小明教授——中山大学肿瘤防治中心
邹宇田博士对2024 ASCO大会上DESTINY-Breast06临床试验的摘要进行了系统性解读，内容全面深刻，解读涵盖了该研究的背景和设计、对研究结果的思考、以及对未来临床实践的探讨。既往DESTINY-Breast04研究证实了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效，成为改写乳腺癌治疗模式的一座里程碑。DESTINY-Breast06研究进一步将T-DXd的应用拓展到更低表达的HER2-ultralow人群（HER2 IHC 0~1+），并初步证实了其疗效和安全性，扩大了T-DXd的获益人群。同时，邹博士将DB-06研究与同期ASCO大会postMORNARCH研究的结果进行了对比分析，并讨论了当今HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌+CDK4/6抑制剂治疗失败后的多种选择，体现了他对这类患者治疗方案的思考。邹博士长期从事乳腺癌抗HER2治疗相关的基础及临床转化研究，因此能同时站在临床医生和基础研究者的角度看待问题，对乳腺癌组织HER2异质性及其对T-DXd治疗效果的影响有着自己独特的见解。他从宏观的组织检测及评估方法，到微观的细胞分子生物学调控机制，讨论了未来乳腺癌治疗进入HER2-ultralow时代后可能遇到的挑战，并提出了一系列潜在的解决方法，体现他对该领域前沿问题的思考。
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1. Curigliano G, Hu X, Dent RA, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.
2. Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton EP, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA1001.
3. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-70.
4. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489-98.
5. Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-56.
6. Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10411):1423-33.
7. Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-72.
8. Jordan NV, Bardia A, Wittner BS, et al. HER2 expression identifies dynamic functional states within circulating breast cancer cells. Nature. 2016;537(7618):102-6.
9. Schrijver W, Suijkerbuijk KPM, van Gils CH, et al. Receptor Conversion in Distant Breast Cancer Metastases: A Systematic Review and Meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2018;110(6):568-80.
10. Mortimer JE, Bading JR, Park JM, et al. Tumor Uptake of (64)Cu-DOTA-Trastuzumab in Patients with Metastatic Breast Cancer. J Nucl Med. 2018;59(1):38-43.
苏公网安备32059002004080号
