郑州大学第一附属医院胸外科主治医师
河南省医学会肿瘤学分会食管癌学组委员
河南省临床肿瘤学会食管癌专委会委员
河南省生命关怀协会胸部肿瘤专委会 委员
河南省呼吸与危重症学会精准医学分会 委员
河南省抗癌协会家族性肿瘤专委会 委员
以第一/通讯作者发表SCI论文30余篇，专利6项，参编专著1部。
ASCO2024解读文献
Abstract 4000
A phase II/III study of peri-operative nivolumab (nivo) and ipilimumab (ipi) in patients (pts) with locoregional esophageal (E) and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the neoadjuvant pathologic complete response (pCR) rate (ECOG-ACRIN EA2174)
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在局部晚期食管/胃食管交界处腺癌围手术期应用的II/III期研究：新辅助完全病理学缓解结果
摘要
背景
根治性治疗模式下，食管/胃食管交界处腺癌的死亡率仍居高不下。虽然免疫治疗联合化疗在转移性食管/胃食管交界处腺癌中，以及免疫治疗在辅助治疗中显示出生存获益。然而免疫治疗联合新辅助放化疗或者联合其他免疫检查点抑制剂的临床价值尚不明确。本研究报道了纳武利尤单抗联合放化疗在食管/胃食管交界处腺癌中对于PCR率的影响(基于EA2174研究)。
方法
研究纳入评估可切除的局限期食管/胃食管交界处腺癌患者(分期：T1N1-3M0 or T2-3N0-2M0)，ECOG评分：0-1分。第一步，患者将被随机到不同的新辅助治疗方案中。Arm A:卡铂(AUC2)+紫杉醇(50 mg/m2,IV,qw,total 5cycles)+放射治疗(41.4-50.4 Gy); Arm B:卡铂(AUC2)+紫杉醇(50 mg/m2,IV,qw,total 5cycles)+放射治疗(41.4-50.4 Gy)+纳武利尤单抗(240 mg, IV, 第1,3周)。新辅助治疗后接受手术治疗。第二步，患者将接受二次随机分组，分配至不同的辅助治疗方案中：纳武利尤单抗辅助治疗6-12月，联合或不联合6个月的伊匹木单抗。第一步计划招募278个受试者，主要研究终点是PCR率(H0= 23% vs HA= 38%, 90% power, one-sided a = 0.10.)。主要辅助治疗终点是对比纳武利尤单抗与纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的DFS，这个结果将在数据成熟时单独报道。
结果
2019年5月至2022年12月间，共招募到275名受试者参与了第一步研究(Arm A，138名; Arm B, 137名)。男性，白人，亚裔人群以及黑人占比分别为89.5%，92%, 2.2%和1.5%; 研究人群中位年龄65.5 years。食管和胃食管交界处癌占位分别为60.4%和39.3%。最终78.5%的患者接受了手术治疗(Arm A, 76.1%, Arm B, 81.0%)。Arm A和Arm B的PCR率分别为21.0% (95% CI, 14.5-28.8) 和24.8% (95% CI, 17.8-32.9),未显示出统计学差异(P=0.27)。两组间的手术并发症发生率相似(Arm A,28.7%, Arm B,25.4%). Arm A中不少于5%的患者发生了3/4级治疗相关不良反应，其中贫血7人，吞咽困难9人，食管炎7人，淋巴细胞减少80人，中性粒细胞减少7人，白血球减少20人。Arm B中不少于5%的患者发生了3/4级治疗相关不良反应，其中贫血10人，吞咽困难8人，恶心8人，淋巴细胞减少84人，中性粒细胞减少20人，白血球减少31人。Arm A和Arm B分别有3人和2人出现治疗相关死亡。两组在放疗或化疗剂量暴露上无显著差异。
结论
在新辅助放化疗(卡铂+紫杉醇+放疗)的基础上增加纳武利尤单抗不能改善可切除局限期食管/胃食管交界处腺癌的PCR率。考虑到免疫治疗在化疗中的增敏效应，免疫治疗在放疗中的影响需要进一步的探索。
解读
CROSS研究之后，以手术为主的综合治疗在食管/食管胃交界处癌上深入人心，然而最佳治疗方案仍存在很大争议。近年来，以化疗、放疗和免疫治疗为基础的新辅助治疗方案在局部晚期食管癌/食管胃交界处癌中被广泛探索，但总体预后改善并不理想。本研究在放化疗的基础上联合免疫治疗，探索了在免疫治疗加持下食管/食管胃交界处癌的新辅助治疗的近期效果。
治疗模式与PCR率
化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗以及它们之间的组合方案均可能获得肿瘤的PCR状态。以DOS三药方案（西他赛、奥沙利铂和S-1）为代表的多Osaka-DOS EGJ研究，PCR率可达30.5%。NeoRes I研究中，化疗组(顺铂+五氟尿嘧啶，3cycles)的PCR率为9%,而对应的放化疗组(40 Gy, 2 Gy/fraction)PCR率高达28%。POET研究中化疗组(PLF方案)和放化疗组(30Gy)PCR率分别为1.9%和14.3%。Neo-AEGIS中化疗组(1.表柔比星+顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶或卡培他滨，2.氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西紫杉醇)和放化疗组(CROSS方案)的PCR率分别为4%和12%。Keynote 585作为免疫联合化疗的代表，PCR率为12.9%,并不耀眼。然而值得注意的是，PANDA 研究(II期)以阿替利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案，使45%的胃/食管胃交界处癌达到PCR状态。本研究数据显示在不联合和联合O药组患者的PCR率分别为21%和24.8%，差异并不显著。
PCR率对于生存的意义
POET研究(2016年，phase III)报道了食管胃交界处癌术前化疗对比术前同步放化疗的治疗效果，结果显示放化疗可降低局部复发(P=0.027),且OS(P=0.055)和DFS(P=0.053)有获益的趋势，然而本研究由于入组太慢而不得不提前关闭，这降低了研究的效力。NeoRes I研究(2018年phase II)进一步对比了术前化疗对比术前同步放化疗在食管/食管胃交界处癌中的疗效，结果显示两组在5年PFS，OS和复发模式上均没有显著差异。这在一定程度上提示PCR率与OS的关系可能存在一定的复杂性。PCR如何获得的可能对于OS的改善具有决定性意义。PCR获得的方式主要可以分为两类：1.局部治疗，如放疗加持下获得的PCR；2.系统治疗加持下获得的PCR。在食管/食管胃交界处腺癌中，放化疗对于放疗的代表性研究，如POET研究，Neo-AEGIS研究和NeoRes I研究，都在表明相同的问题，放疗参与下的PCR改善并不能转化成OS获益，这可能提示手术治疗在一定程度上可以抵消放疗通过缩瘤带来的OS获益。而PANDA 研究显示，与未达到病理缓解的患者相比，缓解的患者 DFS (P = 0.0001) 和 OS (P = 0.0006) 均有显著提高，这在一定程度上印证，系统治疗模式下获得的PCR率对于生存的改善作用可能更加关键。JCOG1109研究(食管鳞癌)中DCF方案组PCR率低于放化疗组，然而OS获益却不劣于放化疗，这也在一定程度上印证系统治疗获得的PCR率可能更加关键。另外JCOG1109研究肿瘤的复发模式在DCF方案组也出现了和以往研究不一样的结论，即DCF组患者的复发模式是局部复发，而不是远处转移。提示更高强度的系统治疗可能在降低远处转移方面具有更加重要的临床意义。
在后续的研究中，患者疾病的复发模式和OS将更进一步的揭示新辅助免疫治疗对于食管/食管胃交界处癌的意义，而不仅仅是因为PCR未得到显著改善就遭到否定。另外，生物标志物的揭示、MRD检测、单细胞测序技术等也将有助于揭示新辅助放化疗的基础上增加免疫治疗为何不能改善PCR率的具体机制。
李向楠教授—郑州大学第一附属医院
张国庆医师结合食管/食管胃交界处癌的既往研究结果深入剖析了ECOG-ACRIN EA2174研究中的PCR结果，指出在前期部分研究中PCR率虽不能转化成生存获益，但PCR的获取模式值得我们进一步的关注：系统治疗获得的PCR可能在疾病微转移中具有重大的预测意义，进而降低术后远处转移风险，改善患者OS。张医师的解读锚定PCR率，提出了本研究的阴性结果并不能否定免疫治疗在生存获益中的巨大潜力，并为后续进一步的研究提供了努力的方向。
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1. Reynolds JV, Preston SR, O'Neill B, et al. Trimodality therapy versus perioperative chemotherapy in the management of locally advanced adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction (Neo-AEGIS): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023; 8(11): 1015-27.
2. von Döbeln GA, Klevebro F, Jacobsen AB, et al. Neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the esophagus or gastroesophageal junction: long-term results of a randomized clinical trial. Diseases of the esophagus : official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus 2019; 32(2).
3. Klevebro F, Alexandersson von Döbeln G, Wang N, et al. A randomized clinical trial of neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 2016; 27(4): 660-7.
4. van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. The New England journal of medicine 2012; 366(22): 2074-84.
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