武汉大学中南医院，乳腺与泌尿肿瘤放化疗科，副主任医师、副研究员。
肿瘤学博士，毕业于北京协和医学院（清华大学医学部），师从徐兵河院士、马飞教授。
担任武汉大学中南医院门诊部副主任
武汉大学中南医院单细胞技术与肿瘤液体活检中心副主任
武汉市腹膜癌临床医学研究中心副主任
博整肿瘤创新研究院副秘书长
湖北省临床肿瘤学会青年委员会常务委员，Cancer Innovation、The Innovation杂志青年编委等。
主要从事乳腺癌液体活检相关临床转化及基础研究，围绕肿瘤异质性、耐药性及标志物研究等方面开展了系列研究。
主持国自然等项目5项，在J Clin Oncol、Clin Cancer Res、Eur J Cancers、Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志发表SCI论文30余篇，累积IF=200+。
参与编写肿瘤学专著2部、指南1部，获得国家专利授权2项。获得“北京市优秀毕业生”、“中国肿瘤学大会青年优秀论文一等奖”、“华夏医学科技奖二等奖”、“麒麟科学技术奖-科技创新奖”等多个奖项｡
ASCO2024解读文献
Abstract LBA1001
Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial
阿贝西利联合氟维司群与氟维司群单药治疗既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌：postMONARCH Ⅲ期临床研究主要研究结果分析
摘要
背景
CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为激素受体（HR）阳性/HER2-晚期乳腺癌患者（ABC）的标准一线治疗方案。尽管几乎所有ABC患者都会发生疾病进展，但目前对于CDK4/6i+ET治疗进展后患者的最佳治疗方法尚不确定。真实世界研究证据表明，在之前接受CDK4/6i治疗进展的患者中，使用阿贝西利可以延长ABC患者的无进展生存期（PFS）。然而，其他CDK4/6i的II期试验结果并不一致。本文旨在介绍氟维司群联合阿贝西利或安慰剂用于CDK4/6i+ET治疗后疾病进展的HR/HER2-ABC患者的III期postMONARCH临床研究（NCT05169567）的主要研究结果分析。
方法
postMONARCH 是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球III期临床研究。主要入组标准：晚期乳腺癌患者在接受一线CDK4/6i + AI治疗后进展，或早期乳腺癌患者在接受辅助CDK4/6i + ET治疗期间或治疗后复发。患者以1:1的比例随机分配至阿贝西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗组。
主要终点为研究者评估的PFS。次要终点包括总生存期 (OS)、盲法独立中央审查 (BICR) 评估的PFS、客观缓解率 (ORR) 和安全性等。
结果
共有368例患者随机接受阿贝西利+氟维司群(n=182) 或安慰剂+氟维司群 (n=186)治疗。99%的患者为晚期乳腺癌一线CDK4/6i + ET治疗进展后入组，只有1%患者是在辅助CDK4/6i+ET治疗后复发转移入组。既往CDK4/6i治疗分别为哌柏西利（59%）、瑞波西利（33%）和阿贝西利（8%）。
中期分析：阿贝西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群中位PFS为5.6个月对比3.9个月。在中期分析中，该研究达到了预先指定的标准，即与安慰剂+氟维司群相比，阿贝西利+氟维司群可显著改善研究者评估的PFS（169例，HR = 0.66; 95% CI 0.48 - 0.91; p= 0.01）
主要研究结果分析：阿贝西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群，研究者评估PFS分别为6.0个月对比5.3个月（HR=0.73；95% CI 0.57-0.95），6 个月的PFS率分别为50% vs 37%。
根据BICR评估的各亚组PFS，亚组分析显示没有内脏转移的患者、一线ET+CDK4/6i治疗超过12个月或辅助CDK4/6i+ET进展后的患者及前线用阿贝西利的患者获益更明显。在主要的临床和基因组亚组中，包括基线ESR1或PIK3CA突变的患者，都显示出一致的效果。
次要研究终点分析：与安慰剂相比，阿贝西利改善了ORR（在可测量疾病患者中分别为17%和7%）。根据BICR评估的PFS为12.9个月对比5.6个月（HR = 0.55；95% CI 0.39-0.77)，OS 尚不成熟（20.9%事件发生率），安全性方面阿贝西利不良反应谱与既往报道一致。
结论
阿贝西利提高了既往接受CDK4/6i+ET治疗疾病进展的HR+/HER2- ABC患者的PFS。对于未根据生物标志物状态进行选择的HR+/HER2- ABC患者，阿贝西利+氟维司群为CDK4/6i治疗疾病进展后提供了一种靶向治疗选择。
解读
CDK4/6i已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准治疗HR+乳腺癌约占所有乳腺癌病例的70%，自从引入CDK4/6i以来，与标准内分泌治疗相比，CDK4/6i联合ET显著提高了疗效，为HR+/HER2-乳腺癌症患者提供了更多的选择[1-3]。CDK4/6i联合ET也成为了HR+/HER2-ABC患者一线和二线线标准治疗[2]。然而，对于一线CDK4/6i+ET治疗后进展的患者，如何选择后续治疗仍然是亟待解决的临床难题。CDK4/6i跨线治疗曙光初现
既往关于CDK4/6i跨线使用的研究主要是一些回顾性和II期临床研究，且研究结论不一致。MAINTAIN研究是一项随机双盲II期研究，将HR+/HER2- ABC患者随机分为瑞波西利+ET或安慰剂加ET两种方案[6]。与安慰剂相比，瑞波西利加ET组的PFS提高了约2.5个月（中位PFS为5.29个月对2.76个月，HR=0.57；95% CI 0.39-0.95，p=0.006）。而另一项II期临床研究PACE研究与MAINTAIN的研究结果相反，PACE 研究探讨了使用CDK4/6i治疗进展后继续使用哌柏西利+氟维司群的疗效。6个月的中位随访后，与单用氟维司群相比，跨线使用哌柏西利+氟维司群并不能显著改善PFS（中位PFS 4.6个月对4.8个月，HR=1.11; 95% CI 0.74-1.66）或OS（中位OS 24.6个月vs 27.5个月，HR=1.02；95% CI 0.67-1.56）[7]。分析两项研究结论不一致的原因可能是，MAINTAIN研究中患者在跨线使用CDK4/6i时换了一种药物，而在PACE研究中，90%的患者在先前哌柏西利进展后继续服用哌柏西利。
postMONARCH 是首个证明CDK4/6i治疗进展后跨线使用CDK4/6i具有获益的III期临床研究。阿贝西利提高了既往接受CDK4/6i+ET治疗疾病进展的HR+/HER2- ABC患者的PFS，这为临床上跨线使用CDK4/6i提供了新的证据。但值得注意的是postMONARCH 中只有8%的患者既往使用了阿贝西利治疗，92%的患者在二线CDK4/6i中更换了一种CDK4/6i。CDK4/6i跨线使用时换用一种CDK4/6i可能更容易被临床医生接受，在HR+/HER2-乳腺癌的临床前模型中，阿贝西利与哌柏西利或瑞波西利之间的交叉耐药性是不完全的，这也进一步支持了换药跨线治疗的理念。
未来展望：后CDK4/6i时代路在何方？
虽然postMONARCH研究提高了既往接受CDK4/6i+ET治疗疾病进展的HR+/HER2- ABC患者的PFS，但主要研究终点研究者评估PFS在试验组和对照组都没有超过6个月，这提示我们仍然需要探索更多的治疗模式进一步提高CDK4/6i治疗后进展患者的疗效。
除了CDK4/6i跨线治疗，在CDK4/6i治疗进展后，可以选择的治疗方案包括：磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白酶（PI3K/AKT/mTOR）信号通路抑制剂+ET、化疗及新型抗体偶联物（ADC）治疗。HER2-ADC、TROP2-ADC等新的治疗策略都提示对HR+/HER2- ABC患者带来了显著的获益，进一步拓宽了我们的临床选择。对于CDK4/6i治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，根据不同分子特征（如PI3K/AKT/mTOR通路改变、ESR1突变、HER2表达状态等）进行个体化治疗可能是未来临床研究和临床实践的方向。
於海军教授-武汉大学中南医院
由于CDK4/6i联合内分泌治疗在HR/HER2-晚期乳腺癌中显示出良好的耐受性和显著的临床疗效，因此研究人员一直在探索在既往接受CDK4/6i治疗后再次使用CDK4/6i治疗的可能性。然而，之前的研究多为回顾性研究或II期前瞻性临床试验。postMONARCH是首个证明CDK4/6i治疗进展后跨线使用CDK4/6i获益的III期临床研究。研究结果表明，阿贝西利显著延长了先前接受CDK4/6i+ET治疗进展的HR/HER2- ABC患者的PFS，为在临床实践中跨线使用CDK4/6i治疗提供了新证据。易宗毕医生对postMONARCH研究进行了详细解读，并对CDK4/6i治疗进展后的临床证据进行了梳理，提出了自己的思考和见解。该解读体现了作者的临床思维和科研实力，全面评估了该研究的价值，并为CDK4/6i治疗进展后HR/HER2-晚期乳腺癌患者的后线治疗选择提供了有价值的观点和建议。
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1. Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, Brawley OW. Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast cancer research and treatment. 2002;76(1):27-36.
2. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, Abramson V, Aft R, Agnese D, et al. NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 4.2023. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2023;21(6):594-608.
3. Turner NC, Ro J, André F, Loi S, Verma S, Iwata H, et al. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine. 2015;373(3):209-19.
4. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36(24):2465-72.
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7. Mayer E, Ren Y, Wagle N, Mahtani R, Ma C, DeMichele A, et al. Abstract GS3-06: GS3-06 Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-treated ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Cancer Research. 2023;83:GS3-06.
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