深圳市第二人民医院甲乳外科
副主任医师
肿瘤学博士
亚洲临床肿瘤研究协会专家团成员
（Member of AICO Expert Panel）
广东省医师协会乳腺专科分会外科学组秘书
深圳市医师协会甲状腺专科医师分会理事
深圳市抗癌协会靶向治疗与个体化治疗专业委员会委员
深圳市医师协会乳腺专科医师分会会员
近5年一作/共一SCI论文7篇
相关研究成果在GBCC国际会议Poster交流
International Journal of Surgery、Frontiers of oncology、Oncologie等学术期刊审稿人
参译外文书籍《甲状旁腺与慢性肾脏病》
ASCO2024解读文献
Oral Abstract Session：BREAST CANCER—METASTATIC，1003
First-line inavolisib/placebo + palbociclib + fulvestrant (Inavo/Pbo+Palbo+Fulv) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer who relapsed during/within 12 months (mo) of adjuvant endocrine therapy completion: INAVO120 Phase III randomized trial additional analyses
III期随机试验INAVO120的额外分析：一线inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群 (Inavo/Pbo+Palbo+Fulv)用于辅助内分泌治疗完成期间/12个月内复发的 PIK3CA突变、HR+/HER2-局晚期/转移性乳腺癌
摘要
背景
INAVO120（NCT04191499）研究显示，与安慰剂+Palbo+Fulv相比，Inavo+Palbo+Fulv显著且有意义地改善了研究者评估的无进展生存期（PFS；分层风险比0.43），且安全性和耐受性良好。为了进一步体现Inavo三联疗法的实际获益与风险，研究者评估了额外的临床相关疗效终点、Inavo相关的关键不良事件（AE）的详细安全数据（高血糖[HG]、腹泻、皮疹、口腔炎），以及患者报告的结局（PROs）。
方法
疗效终点包括从随机化至下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2）和至停止治疗后首次后续化疗的时间（TTFC）。通过分组术语报告关键AE。通过PRO-CTCAE（患者自行报告的不良事件评价标准）、总体困扰项目、BPI-SF（简短疼痛量表）和EORTC QLQ-C30（生活满意度测定量表）评估PROs。
结果
中位随访时间为21.3个月，Inavo+Palbo+Fulv组与Pbo+Palbo+Fulv组相比（表1）：
l 中位PFS2：24.0个月 vs 15.1个月（未分层HR：0.59 [95% CI, 0.42–0.83]）
l TTFC：NE vs 15.0个月（未分层HR：0.53 [95% CI, 0.37–0.78]）
关键AE主要为1-2级，且经治疗后均恢复（表1），无4-5级关键AE发生。在Inavo组中发生关键AE（HG、腹泻、皮疹、口腔炎）的患者，中位首次发作时间分别为7、15、29和13天。这些关键AE通过标准支持疗法和Inavo剂量中止/降低进行管理。两名患者停用Inavo，一名患者是因为出现HG；另一名因为口腔炎。Inavo组患者经历疼痛严重程度无恶化的时间更长，且在治疗期间保持了日常功能和健康相关的生活质量。两组大多数患者报告的选定症状AEs的PRO-CTCAE和总体治疗困扰水平为中等或更低，表明Inavo不会增加额外的治疗负担。
表1：INAVO120额外分析结果
结论
Inavo+Palbo+Fulv与疾病进展后的持续获益相关，并推迟化疗的实施，在PROs分析也体现出这一方案具有可管理的安全性和耐受性。因此，支持其作为新的标准治疗。
解读
1. INAVO120研究回顾：
INAVO120研究是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在评估Inavolisib+哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性（图1）。
该研究纳入325名患者，经组织或ctDNA检测确定PIK3CA突变。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等。试验组（n=161）和对照组（n=164）患者的中位年龄分别为53.0岁和54.5岁；绝经后患者占比分别为56.5%和63.4%；亚洲患者占比超过三分之一，试验组与对照组超过50%的患者具有≥3处转移灶，试验组和对照组分别有67.1%和64.0%的患者属于内分泌继发耐药，两组基线特征相对平衡。
研究成功达到PFS的主要终点，中位随访21.3个月时，试验组与对照组的中位PFS分别为15.0个月与7.3个月（分层HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；p< 0.0001）具有显著的统计学意义和临床获益，降低了57%的疾病进展或死亡风险（图2）。
图1. INAVO120研究设计
图2. INAVO120研究主要终点指标
2. 分析亮点
该额外分析从治疗进展后的方案持续获益和毒副反应进行分析，分析角度与观点新颖，该额外分析研究更新的主要指标为PFS-2及TTFC，指标选择恰当合理。已有研究表明，与PFS相比，PFS-2与OS获益的相关性更强。当PFS-2作为晚期癌症研究的主要终点时，只需额外增加中位4.3个月和12.7%的随访人年，就能验证其统计学显著性。而如果将OS作为主要终点，则需额外进行中位16.6个月和65.0%的随访人年。因此，选择PFS-2作为研究终点时，所需的随访时间和样本量增加在可接受范围内，同时兼顾了研究的可靠性和经济性。
3．临床前景
尽管近年来在HR+ MBC的治疗方面取得了显著进展，但这种疾病仍然无法治愈。总体生存期平均为2到5年，依然是乳腺癌治疗中的一大挑战。内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的主要治疗方法。然而，晚期肿瘤会对内分泌治疗产生耐药性，使其在疾病进展过程中逐渐失效。原发性和继发性内分泌耐药有多种分子机制。耐药性可能由雌激素受体通路（如ESR1突变）或上游生长因子信号通路（如PI3K/Akt/mTOR通路）的改变引起。虽然分子靶向抗癌疗法有所进展，但耐药性的出现仍然是一个主要的限制，存在极大的未被满足的临床需求（图3）。
图3. 转移性H+乳腺癌的内分泌和靶向治疗现状
精准肿瘤学时代为个性化治疗开辟了新的途径，更多的研究正在深入研究基因组驱动的治疗选择，以如PIK3CA为代表的生物标志物驱动为导向进行治疗前评估，可以帮助临床医生更好地了解个体的药物敏感性和耐药机制，从而针对性地进行药物的排兵布阵，进而提高临床获益。临床前数据显示，在多个PIK3CA突变异种移植模型中，Inavolisib通过加强应答与阻断获得性耐药途径的方式，与内分泌治疗联合，PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂有稳定的协同作用。
INAVO120研究结果显示Inavolisib+哌柏西利+氟维司群方案在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS具有显著的统计学差异。虽然目前OS数据尚不成熟，但已观察到明显的获益趋势。并且，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的不良反应可管理可控制。研究支持Inavolisib+哌柏西利+氟维司群作为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线新型治疗方案。研究入组人群亚洲患者占比超过三分之一，也保证了研究结果在中国乳腺癌患者中推广的适配性。同时，研究也凸显出生物标志物为驱动的治疗前评估的重要性, PIK3CA突变是预后不良的指标，及早检测出基因突变，方便临床医生更全面评估患者预后。
本次INAVO120研究的额外分析结果显示，中位随访21.3个月时，两组的中位PFS2分别为24.0个月vs 15.1个月，两组至首次化疗的时间（TTFC）分别为NE vs 15.0个月，正式报告中经分层后PFS2和TTFC的HR值更新后均为0.54，表明该治疗方案可以延迟包括化疗在内的后续治疗需求长达8.9个月（图4-5）。
图4. PFS2
图5. TTFC
在毒副反应分析方面，BPI-SF疼痛评估显示Inavo治疗组可将出现疼痛恶化时间延长12.8个月、PRO-CTCAE的不良事件评价标准、总体困扰项目和EORTC QLQ-C30生活满意度测定结果分析，Inavo治疗组均为轻至中度的毒副反应（图6-9），两组间差异不大，因各种原因导致的Inavo治疗中断比例仅为6.2%。
图6. BPI-SF评估
图7. PRO-CTCAE评估
图8. 总体困扰项目 
图9. EORTC QLQ-C30评分
这一结果从疾病进展后持续获益和毒副反应的角度呈现了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群方案的临床优势，疗效与安全兼备，有望对HR+HER2-局晚期/转移性乳腺癌的一线治疗发起强势挑战。
4. 持续获益机制分析
PI3K/ AKT/mTOR（PAM）信号通路过度激活是乳腺癌治疗耐药的重要机制之一，PAM信号通路的过度激活以PIK3CA基因突变为主，且在中国乳腺癌患者普遍存在，发生率约32%-46.5%。Inavolisib属于高选择性的PI3Κα抑制剂（＞300倍 PI3Kα抑制 vs 其他PI3K亚型），选择性抑制PI3Kα的催化亚基p110α，并且能特异性降解PI3Κα突变蛋白。高度选择性的抑制作用，避免了泛PI3K抑制剂过强的毒副作用；特异性的降解PI3Κα突变蛋白，使其对疾病的控制更为持久。这一独特的双重作用机制，或将更好地改善 PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后，成为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的更优选择。
农巧红教授—北京大学深圳医院
根据2022年国际癌症研究机构（IARC）最新统计数据，乳腺癌是女性最常见的癌症类型，也是导致女性癌症死亡的主要原因之一。其中，中国乳腺癌患者HR+/HER2-亚型约占60%，是最常见的乳腺癌分子亚型。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌±CDK4/6抑制剂是重要治疗手段之一，但大多数患者仍会进展并产生耐药性，因此明确基因突变状态有助于内分泌耐药后的治疗决策。研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路（PAM通路）在乳腺癌中过度活化，与乳腺癌的发生、发展以及耐药密切相关。而PAM通路的异常大部分是源于PIK3CA基因的突变。在中国乳腺癌患者中PIK3CA突变普遍存在，发生率为32%-46.5%。PIK3CA突变通过刺激肿瘤生长，可能与治疗应答不佳、预后较差相关，存在极大的未被满足的临床需求。
2023年SABCS上首次公布取得阳性结果的Ⅲ期临床试验INAVO120研究正是针对PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者。在这类既往认为预后较差的患者人群中，Inavolisib取得PFS超双倍获益（15.0m vs. 7.3m，HR 0.43），且安全可耐受。对比同类PI3Kα抑制剂已报道的相关数据，INAV0120研究令人印象深刻，引发国内外专家的关注和热烈讨论。今年ASCO大会上，INAVO120研究进一步更新了额外的疗效数据，并详细分析了安全性数据和患者报告结局（PRO）等。疗效方面，中位随访21.3个月，两组的中位PFS2（从随机分组至下一步治疗结束或死亡的时间）分别为24.0个月vs. 15.1个月（分层HR 0.54，95%CI 0.38-0.77），TTFC（至首次化疗时间）分别为NE vs. 15.0个月（未分层HR 0.54，95%CI 0.37-0.78），充分证实了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群三联方案对后续治疗的持久影响，PFS2提示了患者的远期生存获益，TTFC显示该方案可延迟包括化疗在内的后续治疗需求，为HR阳性乳腺癌患者的排兵布阵和全程管理提供有价值的参考。安全性方面，既往PI3Kα抑制剂报道的≥3级AEs（包括高血糖、皮疹和口腔炎等）的发生率较高而限制患者的耐受性和依从性，停药率高达25%。而此次更新的inavolisib的AE大多为1-2级，≥3级高血糖发生率5.6%，口腔炎和黏膜炎5.6%，因高血糖和口腔炎等停药的患者比例仅0.6%。PRO方面，大多数患者对治疗相关AE的担心程度较低，保持了日常功能和生活质量，表明加用Inavolisib并未对患者产生不良影响，进一步证实其优异的安全性和耐受性。基于INAV120研究的突破性结果，FDA授予Inavolisib优先审评资格，CDE也将其纳入优先审评通道，这将极大缩短评审时限，有望实现中国和全球同步上市。
由于HR阳性乳腺癌治疗格局的不断演变，该研究在当下或许存在一定的局限性，包括入组的患者中仅有极少数辅助阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗，而随着monarch E和NATALEE研究的公布及药物可及性的提高，辅助阶段CDK4/6抑制剂治疗的中高危患者逐渐增多。好在Inavolisib目前针对CDK4/6抑制剂经治人群的全球多中心的临床研究正在同步开展中，有望补充这部分数据。另外，该研究也给当前乳腺癌的精准诊疗提出了更高的要求。期待在相关各方的共同努力和倡导下，临床医生高度重视PIK3CA突变检测，携手病理科等相关科室建立标准化PIK3CA检测路径，致力于为每一位突变患者提供更优的精准诊疗决策，共同绘就PIK3CA突变乳腺癌精准治疗时代的壮美篇章。
1. Freddie Bray BSc, et al.CA Cancer J Clin.2024.74(3):229-263
2.郑莹,吴春晓,张敏璐.乳腺癌在中国的流行状况和疾病特征[J].中国癌症杂志,2013(08):10-18
3. Osborne CK, Schiff R. Annu Rev Med 2011;62:233–247
4. Lang GT, et al. 2020 Nov 10;11(1):5679.
5. Deng L ,et al. Cancer Res Treat. 2019 Jan;51(1):128-140.
6. Fillbrunn M et al.2022;22(1):1002. Published 2022 Sep 21
7. N Engl J Med 2019; 380:1929-1940.
8. Jhaveri KL, et al. 2023 SABCS INAVO120
9. Dejan Juric, et al. 2024 ASCO INAVO120
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1. Jhaveri KL, et al. 2023 SABCS INAVO120
2. Woodford R, et al. Validity and Efficiency of Progression-Free Survival-2 as a Surrogate End Point for Overall Survival in Advanced Cancer Randomized Trials. JCO Precis Oncol. 2024 Jan;8: e2300296.
3. Slamon DJ, et al. Overall Survival With Palbociclib Plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):994-1000.
4. Raheem F, et al. Metastatic ER+ Breast Cancer: Mechanisms of Resistance and Future Therapeutic Approaches. Int J Mol Sci. 2023 Nov 11;24(22):16198.
5. Song KW, et al. RTK-Dependent Inducible Degradation of Mutant PI3Kα Drives GDC-0077 (Inavolisib) Efficacy. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):204-219.
6. Deng L, et al. Prevalence and Prognostic Role of PIK3CA/AKT1 Mutations in Chinese Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2019 Jan;51(1):128-140.
苏公网安备32059002004080号
