主治医师 博士
中南大学湘雅二医院肿瘤中心 主治医师/助理研究员
湖南省老年医学会泌尿生殖肿瘤分会秘书/青年委员
主持湖南省卫健委课题及CSCO横向课题
以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文10余篇（单篇IF最高11.1分）
Heliyon等多个国际杂志审稿人
参与获得湖南省医学科技二等奖
2024 ASCO解读文献
Abstract 4505
Biomarker analysis of the phase 3 KEYNOTE-426 study of pembrolizumab (P) plus axitinib (A) versus sunitinib (S) for advanced renal cell carcinoma (RCC)
III期KEYNOTE-426研究-帕姆单抗联合阿昔替尼vs.舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的生物标记物分析
摘要
背景
在KEYNOTE-426 (NCT02853331)研究中，帕姆单抗联合阿昔替尼（P+A）相对于舒尼替尼（S）可明显提高晚期肾细胞癌患者的OS，PFS和ORR。本文采用RNA测序和外显子测序技术，以及检测肿瘤组织中PD-L1表达情况，来探索相关的生物标记物。
方法
初治晚期肾细胞癌患者以1：1被随机分到P+A治疗组或S治疗组。通过预设分析（pre-specified分析）检测T细胞表达基因、血管生成基因、PD-L1 CPS (22C3 IHC)评分和DNA突变（外显子测序结果，VHL, PBRM1, SETD2和BAP1突变）与生存结局的关系。
结果
在861例患者中，对P + A治疗组和S治疗组的样本分别进行RNA测序（369例vs.361例）和外显子测序分析（347例vs.351例）。在S组中，PD-L1 CPS评分与OS呈负相关。在P+A治疗组中， T细胞表达基因高表达与OS，PFS和ORR正相关。血管生成基因高表达与P+A治疗组的OS呈正相关，与S治疗组的OS (P=0.0001), PFS (P=0.001)和ORR (P=0.002)均显著相关。此外，mMDSC与P+A治疗组的PFS和ORR相关。在S治疗组中，缺氧相关基因高表达为有利预后因素，而MYC和增生基因高表达为预后不良因子。在所有的通路聚类分析中，P+A治疗组的ORR均高于S治疗组，且P+A治疗组中ORR最高的一组集中在免疫/增生聚类。外显子测序结果显示，PBRM1突变与P + A组的ORR和PFS相关。VHL (P=0.073)和 PBRM1 (P=0.001)突变是S组OS有利预后因素，而BAP1突变 (P=0.046)是预后不良因素。不论突变状态如何，P + A治疗组的ORR均显著高于S治疗组。
结论
T细胞表达基因高表达与P+A治疗组的临床结局密切相关。血管生成基因高表达是S治疗组多种疗效指标（OS，PFS和ORR）的有利预后因素，但仅与P+A治疗组的OS相关。进一步探索研究免疫微环境在联合治疗中的作用机制将对未来晚期肾癌患者治疗策略的制定具有指导意义。
解读
在晚期肾癌中，靶向及免疫治疗是主要治疗手段，免疫联合治疗显著改善了患者的生存期，但联合治疗的副反应也会有所增加，同时也会增加患者的经济负担。因此，如何根据患者个体差异、潜在的生存获益、药物耐受性和经济考量来个性化选择最适宜的治疗方案，确保每位患者获得最佳的治疗效果，是目前的重点难点之一。
在本研究中，作者通过二代测序技术，发现T细胞表达基因和缺氧相关基因等与患者预后密切相关，而PBRM1突变和VHL突变等也是晚期肾癌的有效预后因子。上述结果提示，免疫微环境和基因突变等可能在晚期肾癌的发病和耐药中发挥重要作用。然而，就该项临床研究，仍有以下几点需要深入思考和讨论。
（1）晚期肾癌患者的治疗选择
在晚期肾癌治疗领域中，外科手术和放化疗效果有限，靶向治疗和免疫疗法已显著提升了患者的生存期。国内外指南推荐的一线治疗方案主要分为TKIs靶向治疗和免疫联合治疗两类。TKIs包括舒尼替尼和培唑帕尼等药物；靶免联合治疗则包括PD-1/PD-L1抗体与TKIs的组合，例如帕博利珠单抗+阿昔替尼，纳武利尤单抗+卡博替尼；双免疫点抑制剂组合，如纳武利尤单抗+伊匹单抗。根据IMDC危险度分层,低危、中危、高危人群分别采用TKIs单药、TKIs单药或双免疫联合方案、双免疫联合或靶免联合方案治疗。尽管免疫联合方案可以增强疗效，但以免疫治疗为基础的联合方案观察到的毒性比ICI单药更大。选择TKI单药还是免疫联合方案，取决于晚期肾癌患者的具体情况，是临床个体化治疗决策的重要考量。
（2）晚期肾癌的分子分层及疗效预测因子
目前，靶向和免疫治疗的Ⅲ期临床试验疗效的亚组分析，大多采用了靶向治疗时代的IMDC晚期肾癌预后评分进行分层，这对于免疫联合治疗的疗效预测具有一定的局限性。在过去的几年中，基于NGS（二代测序技术）等精准医学技术的研究在晚期肾癌中相继开展，有助于识别肿瘤发生，进展和转移的新的遗传改变，并研究肿瘤的复杂性、异质性和肿瘤的进化[1-4]。
血供丰富的晚期肾癌患者：BIONIKK研究提示[5]，在血管生成基因高表达的人群中，接受双免疫联合治疗的患者与接受TKI单药治疗的患者在ORR上相当，但PFS更为获益。此外，对于合并有肺转移灶血供丰富的患者，TKI单药治疗在缩小肿瘤和延长PFS方面表现显著。在本研究中，血管生成基因与P+A治疗组的OS呈正相关，与S治疗组的OS, PFS和ORR等多个疗效指标均显著相关。因此，对于富血供（血管生成基因高表达）人群，TKI单药或联合治疗可能有更好的抗肿瘤作用。
基因突变与预后：VHL被认为是遗传性/散发性透明细胞肾细胞癌的主要发病驱动基因，PBRM1、BAP1和SETD2则是其中常见的高频突变基因，上述突变基因的检出往往与不同的预后和临床疗效相关[6]。PBRM1突变通常和更好的预后相关，而BAP1突变则与不良预后相关，并可能预测患者对TKI药物治疗较差的治疗反应[3, 6]。在本研究中，BRM1突变、VHL突变和PBRM1突变等也是有效预后因子，提示上述基因突变可能在肿瘤发展及治疗耐药中发挥着重要作用，我们可以根据基因突变结果来对晚期肾癌患者进行疗效预测。
免疫微环境与预后：最近的一项大型回顾性研究对>1000名晚期肾癌患者的批量肿瘤转录组进行了交叉连接，并在单细胞和空间分辨率下进行了验证，揭示了促炎性肿瘤相关巨噬细胞和（预）耗尽的 CD8+ T 细胞之间的关键互作，其特点是人类白细胞抗原（HLA）库对肿瘤新抗原具有更高的偏好[2]。国内的一项研究表明，JAK3启动子甲基化与微环境中CD4+和CD8+T细胞浸润数量相关，是晚期肾癌免疫治疗的有效预后因素[4]。在本研究中， T细胞表达基因高表达与P+A治疗后的OS，PFS和ORR呈正相关，说明免疫微环境中T细胞状态可能与PD-1/PD-L1抗体疗效相关，深入探索免疫微环境在晚期肾癌中的作用机制，对于明确晚期肾癌的发病机制及发掘治疗靶点具有重要意义。
因此，基于NGS等技术对晚期肾癌进行分子分层，寻找有效的预后因子，制定合理的治疗方案，是未来的研究方向之一。
王晶晶教授-中南大学湘雅二医院
李基炜博士对该摘要进行了深入解读，不仅介绍了研究的相关背景知识，提出了靶免联合及单靶治疗在晚期肾癌中的治疗选择问题，并且深入探索了NGS技术在晚期肾癌分子分层中的重要性，上述内容是对现有危险分层体系的进一步补充，也是未来晚期肾癌疗效预测的研究方向，具有重要意义，该文解读详细，思路清晰，可为晚期肾癌的精准诊疗提供依据。
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1. Dong P, Zhang X, Peng Y, Zhang Y, Liu R, Li Y, Pan Q, Wei W, Guo S, Zhang Z et al: Genomic Characteristics and Single-Cell Profiles After Immunotherapy in Fumarate Hydratase-Deficient Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res 2022, 28(21):4807-4819.
2. Kinget L, Naulaerts S, Govaerts J, Vanmeerbeek I, Sprooten J, Laureano RS, Dubroja N, Shankar G, Bosisio FM, Roussel E et al: A spatial architecture-embedding HLA signature to predict clinical response to immunotherapy in renal cell carcinoma. Nat Med 2024.
3. Wu Y, Terekhanova NV, Caravan W, Naser Al Deen N, Lal P, Chen S, Mo CK, Cao S, Li Y, Karpova A et al: Epigenetic and transcriptomic characterization reveals progression markers and essential pathways in clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun 2023, 14(1):1681.
4. Long Q, Huang C, Huang J, Meng Q, Cheng Y, Li Y, He L, Chen M, Zhang C, Wang X et al: Prognostic value of JAK3 promoter methylation and mRNA expression in clear cell renal cell carcinoma. J Adv Res 2022, 40:153-166.
5. Vano YA, Elaidi R, Bennamoun M, Chevreau C, Borchiellini D, Pannier D, Maillet D, Gross-Goupil M, Tournigand C, Laguerre B et al: Nivolumab, nivolumab-ipilimumab, and VEGFR-tyrosine kinase inhibitors as first-line treatment for metastatic clear-cell renal cell carcinoma (BIONIKK): a biomarker-driven, open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022, 23(5):612-624.
6. Cotta BH, Choueiri TK, Cieslik M, Ghatalia P, Mehra R, Morgan TM, Palapattu GS, Shuch B, Vaishampayan U, Van Allen E et al: Current Landscape of Genomic Biomarkers in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 2023, 84(2):166-175.
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