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【35under35】崔然博士：引领最新治疗方向——早期胰腺癌先行手术患者通过ctDNA检测来确定辅助化疗方案

06月07日

作者：崔然

医院：同济大学附属上海市东方医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

崔然

主治医师讲师、博士

外科学博士同济大学附属东方医院肝胆胰外科主治医师讲师
上海交通大学优秀毕业生
任上海医药行业协会规范化诊治专业委员会委员
《Frontiers in Surgery》审稿编辑
中国抗癌协会专业委员会会员
中国临床肿瘤学会会员
中国医师协会外科学分会会员
上海市医师协会普外科分会会员
上海市医学会普外科分会会员
主持上海市卫健委科研课题1项
上海市浦东新区卫生系统“优秀青年医学人才”
主要从事消化系统肿瘤的基础与临床研究，近五年以第一/通讯作者发表SCI文章9篇，累计影响因子58.5分
拥有国家发明专利2项、新型实用专利7项

ASCO2024解读文献

Abstract 4015

The potential role of serial circulating tumor DNA (ctDNA) testing after upfront surgery to guide adjuvant chemotherapy for early stage pancreatic cancer: The AGITG DYNAMIC-Pancreas trial

先行手术后进行连续肿瘤ctDNA检测在指导早期胰腺癌辅助化疗的潜在作用：AGITG DYNAMIC-Pancreas研究

摘要

背景

胰腺癌患者即使经过初步手术治疗，仍然面临较高的复发风险。辅助化疗（AC）已被证实能够为这些患者带来一定的治疗益处。生物标志物的识别和应用有助于改善风险分层，实时指导辅助化疗的决策，进而优化临床治疗策略和加速临床试验的进程。先前研究指出，术后循环肿瘤DNA（ctDNA）检测呈阳性的胰腺癌患者具有较高的复发风险，而辅助化疗结束后ctDNA的持续阳性同样预示着较高的复发风险。

方法

本研究在澳大利亚26个医疗中心招募了接受过初步手术治疗的早期胰腺癌患者。这些患者的东部肿瘤协作组（ECOG）评分介于0至1之间，均适合接受辅助化疗。研究采用了基于肿瘤的ctDNA检测技术来识别体细胞突变，并追踪患者体内的游离循环DNA。ctDNA检测呈阳性的患者接受了为期6个月的辅助化疗（化疗方案由临床医生根据患者情况选择，可能包括FOLFIRINOX或吉西他滨/卡培他滨），而ctDNA检测呈阴性的患者，临床医生可能会将辅助化疗的疗程缩短至3个月。在辅助化疗结束后，再次对患者的ctDNA状态进行评估。本研究的主要目标是评估ctDNA指导辅助化疗的可行性，次要目标包括探讨ctDNA与临床病理风险因素及生存结果的相关性。

结果

从2019年3月至2023年11月，研究共纳入了102名患者，中位年龄为68岁（范围41-86岁），其中男性占50%，95%的患者的ECOG评分为0至1，72%的肿瘤位于胰头。组织学检查显示，T1期（18%）、T2期（50%）和T3期（32%）的肿瘤患者中，71%存在淋巴结转移，77%的患者接受了R0切除。术后CA19-9水平升高的患者占29%。手术后40例（40%）患者的ctDNA检测呈阳性，54例（53%）呈阴性，4例（4%）因肿瘤突变缺失而未得出结果，被视为无效。ctDNA的存在与已知的临床病理风险因素无关。ctDNA样本采集的中位时间为术后5周（范围3-9周），辅助化疗开始的中位时间为术后6周（范围4-12周）。在54例ctDNA检测呈阴性的患者中，有24例（44%）的辅助化疗时间被缩短至3个月。中位随访时间为36个月（范围2-56个月），ctDNA检测呈阳性的患者的中位无复发生存期（RFS）为13个月，而ctDNA检测呈阴性的患者的中位无复发生存期为22个月（风险比HR 0.52，P = 0.003）。

结论

对于接受过初步手术治疗的胰腺癌患者，基于肿瘤的ctDNA检测方法在选择辅助化疗方案方面显示出可行性。首次抽血安排在术后第5周，以便有足够时间进行ctDNA分析，从而确定辅助化疗的方案。ctDNA的高检出率表明它可能独立于目前已知的预后标志物。ctDNA的检测结果与胰腺癌患者的复发风险密切相关。目前，关于ctDNA随时间变化对生存影响的进一步分析正在进行中。临床试验注册号：ACTN12618000335291，研究赞助：马库斯基金会。

解读

胰腺癌（Pancreatic Cancer, PC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其中90%以上为胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adeno carcinoma，PDAC）。PDAC根治术后仍可能发生肿瘤复发转移，主要原因可能是存在微小残留灶（minimal residual disease，MRD）。MRD指癌症患者行根治性手术后体内仍残留微量癌细胞。这些残留的癌细胞不会导致任何临床症状，也不能通过常规的检查方法检测出来，但最终会导致肿瘤复发转移^[1]。

CA19-9是目前临床上常用的胰腺癌生物学标志物，具有一定预测肿瘤复发转移的价值，术后CA19-9升高往往预示着不良预后^[2]。但CA19-9亦有不足之处。首先，CA19-9非胰腺癌特异性表达产物，其在胆道感染、炎症、梗阻等多种非胰腺肿瘤疾病中也会升高，导致假阳性率高（10%~60%）^[3]；其次，人群中约15%的患者不表达Lewis抗原，这部分人群即便罹患PDAC亦不会有CA19-9升高^[4]。因此，需要寻找特异度更高的生物标志物预测PDAC的复发转移。

循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞通过坏死、凋亡等方式释放到血液中的游离DNA，它保留了肿瘤特有的基因和表观遗传学特征，成为潜在的重要生物标志物。ctDNA的检测，就是在血液中找出这些肿瘤细胞来源的DNA片段，然后加以检查和识别。作为液体活检的一种方法，ctDNA因其简便、非侵入性、动态监测的优势，在消化系统肿瘤的管理中受到广泛关注。

本研究在26个澳大利亚的医疗中心招募了102例接受初步手术的早期胰腺癌患者，术后根据ctDNA检测结果，阳性的患者接受为期6个月的辅助化疗，而阴性的患者，临床医生酌情将辅助化疗时间缩短至3个月。最终通过对比无复发生存期，得出采用基于肿瘤的ctDNA检测方法来选择辅助化疗是可行的

总体来说，该研究为临床外科医生带来新的理念，根据术后 ctDNA 情况对患者进行风险分级并制定个体化治疗方案，或许可以避免对低复发转移风险患者的过度治疗，降低辅助化疗相关并发症，同时也能保证高复发转移风险人群得到更有效的治疗。

指导老师点评

崔玖洁教授—上海交通大学附属仁济医院

本研究通过术后ctDNA检测来预测术后复发风险，从而指导辅助治疗时间长短的选择。胰腺癌术后复发高是其重要特征，申请人选择解读此研究，具有较强的临床意义。此研究结果显示，ctDNA阴性患者即使仅接受3个月辅助化疗，RFS时间仍显著长于ctDNA阳性并接受6个月辅助化疗的患者，提示ctDNA能较好的预测胰腺癌术后复发风险，进而指导辅助治疗策略的选择。当然ctDNA作为辅助治疗策略选择依据仍需更大型的临床研究证实，本研究给后续研究奠定了良好的基础。同时我们也应该进一步思考，如果ctDNA阴性，同时接受6个月辅助化疗，是否RFS更长？对肿瘤最终复发率的影响如何？需更长时间的随访来提供更多数据。

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参考文献

1． Pantel K, Alix‐Panabières C. Liquid biopsy and minimal residual disease‐latest advances and implications for cure [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16(7): 409‐424. DOI: 10.1038/ s41571‐019‐0187‐3.
2． Berger AC, Garcia M, Hoffman JP, et al. Postresection CA 19‐9 predicts overall survival in patients with pancreatic cancer treated with adjuvant chemoradiation: a prospective validation by RTOG 9704[J]. J Clin Oncol, 2008,26(36):5918‐5922.DOI:10.1200/JCO.2008.18.6288.
3． Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19‐9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: an evidence based appraisal[J]. J Gastrointest Oncol, 2012, 3(2): 105‐119.DOI:10.3978/j.issn.2078‐6891.2011.021.
Tempero MA, Uchida E, Takasaki H, et al. Relationship of carbohydrate antigen 19‐9 and Lewis antigens in pancreatic cancer[J].Cancer Res,1987,47(20):5501‐5503.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长