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【35under35】赵荣策博士：瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗既往接受过ICI治疗的晚期HCC患者：一项国际、开放标签、II期研究

06月08日

作者：赵荣策

医院：中山大学肿瘤防治中心

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

赵荣策

主治医师医学博士

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主治医师
美国 MD.Anderson 癌症中心联合培养博士
广东省医师协会肿瘤外科分会青年委员
广东省基层医药学会肝癌防治专委会委员
在Nat Cell Biol、 Surg Endosc、WorldJ Surg、 J Gastroen Hepatol 等杂志发表SCI 论文10余篇
主持国家自然科学基金青年项目，广州市科技基金，中肿“郁金香”人才培养基金.

ASCO2024解读文献

Abstract 4007

International, open-label phase 2 study of regorafenib plus pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) previously treated with immune checkpoint inhibitors (ICI)

瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在既往接受ICIs治疗的uHCC患者中的疗效评估：一项国际，开放标签的II期临床研究

摘要

背景

目前针对接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后肿瘤进展的肝细胞癌（HCC）患者的最佳二线系统药物治疗方案尚未确定。瑞戈非尼已获批用于接受过索拉非尼治疗进展的晚期HCC患者。本研究旨在评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在既往仅接受过一种ICI治疗后进展的晚期HCC患者中的疗效。

方法

患者入组标准如下：年龄≥18岁，Child-Pugh 分级为A级，BCLC B或C期，ECOS PS评分为0或1。患者口服瑞戈非尼90mg，每日一次，服药3周后停药1周，同时联合帕博利珠单抗400mg静脉注射，每6周1次；如果耐受性良好，在第一个4周后，瑞戈非尼的剂量可增加至120mg。帕博利珠单抗的剂量不调整。根据既往治疗的不同将患者分为两个队列：队列1为阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”）；队列2为其他任何ICI方案（单药或联合方案）。主要终点是由独立中央审查判定的总体缓解率（ORR）（RECIST 1.1标准）。

结果

研究共纳入来自8个国家的95位患者；队列2患者的肿瘤情况更为乐观（详见表格）。

队列2中既往治疗采用的ICI主要是度伐利尤单抗（30%），纳武利尤单抗（30%），伊匹木单抗（22%），和帕博利珠单抗（19%）。全组总中位随访时间为7.1个月。队列1接受瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗的持续时间（包括间断和延迟）较队列2更短（11.0/9.4 周 vs. 21.4/24.1 周）。队列1和队列2的ORR分别为5.9%和11.1%；疾病稳定（SD）率分别为48.5%和63.0%；中位无进展生存期（PFS）分别为2.8个月和4.2个月。全组56%的患者在治疗期间发生3级不良事件，5%的患者发生4级不良事件；药物相关的3级和4级不良事件发生率分别为37%和3%。队列1中的一名患者发生了5级药物相关不良事件（心脏骤停）。最常见的与药物相关不良事件包括手足综合征（39%）、乏力（33%）、食欲减退（32%）、腹泻（28%）和高血压（20%）。配对活检（基线和第6周/第1 天）生物标志物评估结果显示，治疗过程中巨噬细胞和血管生成相关RNA呈下降趋势。

结论

本研究是首个评估一线接受ICI治疗后使用激酶抑制剂联合ICI治疗HCC的前瞻性研究。一线接受ICI治疗后，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗的二线治疗显示出一定的疗效。联合用药的安全性与任一药物单独使用时的安全性是一致的。对于使用 ICI 方案后病情进展的晚期 HCC 患者，最佳药物治疗方案的选择仍在探索。生物标志物研究结果将在报告中详细介绍。

临床研究信息：NCT04696055.

解读

免疫治疗的出现为晚期HCC治疗带来了新的动力，多种治疗手段的联合治疗策略也应运而生。但一线ICI治疗失败后的晚期HCC患者仍然面临着进一步提升生存期的重点问题。瑞戈非尼作为一种多激酶抑制剂，是晚期HCC的标准二线治疗方案，临床中使用广泛。虽然已有回顾性研究结果显示，瑞戈非尼联合ICI二线治疗晚期HCC的疗效不俗，但目前仍缺乏前瞻性研究的结果^[1]。在这一背景下，此项前瞻性、国际多中心、II期研究，旨在评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗在既往仅接受过一种ICI治疗后进展的晚期HCC患者中的疗效。

本研究是首个评估一线ICI治疗后使用激酶抑制剂联合ICI治疗HCC的前瞻性研究。目前一线使用TKI+ICI治疗晚期HCC的ORR在30%左右^[2]，而本研究的ORR仅为5.9%和11.1%；另外，2.8个月和4.2个月的中位PFS，对比瑞戈非尼单药二线治疗晚期HCC的真实世界研究（REFINE研究）中的3.9个月^[3]，也并未显示出优势。从疗效上看，本研究所展示的数据并不亮眼，这可能由于二线治疗药物所作用的靶点与一线治疗方案多有重合导致的。而在安全性方面，联合治疗并没有导致不良事件明显增加，联合用药的安全性与任一药物单独使用时的安全性是一致的，提示该方案具有较好的安全性。遗憾的是，该研究并未公布OS的数据，是否该方案能够带来总体生存的获益，仍有待进一步的观察和数据公布。

本研究根据患者既往使用ICI药物的不同，将患者分为两个队列。与既往接受“T+A”治疗的患者相比，似乎一线采用其他ICI的患者更能从瑞戈非尼与帕博利珠单抗的联合用药方案中获益。这一发现可能与不同一线药物具有不同的分子靶点谱有关，提示一线治疗的选择可能对后续治疗的有效性产生影响。因此，临床医生在为HCC患者制定二线治疗方案时，应该参考既往的一线方案做出最佳选择。尽管ICI的应用可能对免疫系统产生间接影响，比如导致免疫相关不良事件（irAEs）等，当使用ICI联合其他药物治疗时，irAEs的发生风险可能会随之增加。此项研究的发现在一定程度回答了上述担忧，研究发现，瑞戈非尼与帕博利珠单抗的联合使用并没有显著增加3~4级不良事件的发生率，也没有出现新的不良事件，这与之前的回顾性研究结果一致。

指导老师点评

郭荣平教授—中山大学肿瘤防治中心

TKIs+ICI的联合治疗方案已成为晚期HCC的标准一线治疗选择。然而，目前对于ICI治疗进展后的最佳二线系统治疗方案尚未有大宗临床研究提供循证医学证据。瑞戈非尼作为一种多激酶抑制剂，是晚期HCC的标准二线治疗方案，其与帕博利珠单抗联合是否能进一步改善一线ICI治疗后进展的患者的预后，仍有待探索。赵荣策医生所解读的这项摘要通过一项前瞻性II期研究初步回答了这一问题。本研究是首个评估一线ICI治疗后使用激酶抑制剂联合ICI治疗HCC的前瞻性研究。从疗效上看，本研究所展示的结果数据并不突出，这可能由于一线接受靶免联合治疗相比单药TKI已经取得比较长的生存期和ORR，药物的靶点谱与一线治疗方案多有重合，因此二线治疗再突破的空间有限，精准化探索更新的不同作用机理和通路的药物应用于肝癌的二线治疗是未来的方向。本研究仍是对TKI+ICI治疗一线含ICI治疗进展后HCC的一次积极探索，对今后的临床治疗和研究设计具有很好的指导作用。而在安全性方面，联合治疗并没有导致不良事件明显增加，提示该方案具有较好的临床推广价值。另外，该研究结果显示联合方案在两个队列中的疗效存在差异性，表明一线治疗的选择可能对后续治疗的有效性产生影响。因此，临床医生在为HCC患者制定二线治疗方案时，应该参考既往的一线方案做出最佳选择。

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参考文献

1. Qiao L, He W, Wang G, Chen H, Huang F, Zhang B, Qiu Y, Liu S, Huang Z, Yuan Y et al: Regorafenib with immunotherapy versus regorafenib alone as second-line treatment for hepatocellular carcinoma: A multicenter real-world study. Cancer Med 2024, 13(9):e7236.
2. Llovet JM, Castet F, Heikenwalder M, Maini MK, Mazzaferro V, Pinato DJ, Pikarsky E, Zhu AX, Finn RS: Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2022, 19(3):151-172.
3. Kim YJ, Kurosaki M, Numata K, et al. 73MO Regorafenib in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in real-world practice in Asia: final analysis of the prospective, observational REFINE study. Ann Oncol. 2022;33:S1459-S1460.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长