青岛大学附属医院，肿瘤内科医师，医学博士
青岛市“金种子”人才
青岛市肿瘤防治专业委员会委员
以第一/共同第一作者在 Journal of Clinical Oncology、Journal of Translational Medicine、Annals of surgical oncology 等杂志发表多篇SCI，累计IF 70+
多次参加WCLC、ESMO 壁报交流
参与国家自然科学基金和面上项目3项
ASCO2024解读文献
Abstract 8001
BEAT-SC: A randomized phase III study of bevacizumab or placebo in combination with atezolizumab and platinum-based chemotherapy in patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC).
随机III期BEAT-SC研究：贝伐珠单抗或安慰剂（PBO）联合阿替利珠单抗和铂类化疗治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者
摘要
背景
基于I/III期IMpower133试验结果，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷被批准为ES-SCLC患者的一线治疗方案(NCT02763579)。血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗（bev）被批准用于多种肿瘤类型的治疗，并且与阿替利珠单抗联合使用具有协同效应，这种联合作用在NSCLC的III期IMpower150临床试验（NCT02366143）中已被证实。BEAT-SC（jRCT2080224946）旨在评估贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和含铂化疗在中国和日本NSCLC患者的疗效和安全性。在这里，我们报告了来自BEAT-SC的无进展生存期(PFS)的初步分析和总生存期(OS)的首次中期分析。
方法
符合条件的患者必须有可测量的ES-SCLC，年龄在20岁及以上（18岁及以上的中国患者），ECOG体能状态评分为0或1，且未接受过ES-SCLC的系统性治疗。患者按照1:1的比例随机分配接受4个周期（每21天1个周期）的诱导治疗，治疗方案为贝伐单抗联合阿替利珠单抗+卡铂或顺铂+依托泊苷（ACE）或安慰剂联合ACE，随后接受贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗或安慰剂联合阿替利珠单抗的维持治疗。主要终点是研究者评估的无进展生存期（INV-PFS）。关键的次要终点包括总生存期（OS）和安全性。
结果
ITT人群包括333名患者，平均年龄为65.0岁；82.6%的患者为男性，57.7%来自中国，91.8%接受了卡铂治疗，87.6%为目前或曾经吸烟者。截至数据截止日期（2023年6月30日；中位随访时间为10.2个月），接受贝伐珠单抗+ACE治疗的患者的INV-PFS中位数为5.7个月，而接受安慰剂+ACE治疗的患者为4.4个月（HR，0.70；95% CI：0.54，0.90；P=0.0060；双边P值=0.05）。接受贝伐珠单抗+ACE治疗的患者的OS中位数为13.0个月，而接受安慰剂+ACE治疗的患者为16.6个月（HR，1.22；95% CI：0.89，1.67；P=0.2212；双边P值=0.0079）。在安全性分析人群（n=330）中，贝伐珠单抗+ACE耐受性良好，各治疗臂之间的治疗相关不良事件（TRAEs）通常相似。
结论
BEAT-SC研究达到了主要研究终点，表明与安慰剂+ ACE相比，贝伐珠单抗+ACE显著提高了患者的PFS。在首次OS中期分析时，OS数据尚未成熟，贝伐珠单抗+ ACE与安慰剂+ACE相比，OS改善尚未显示出显著的统计学差异。OS随访将继续进行。未观察到新的安全信号。
解读
BEAT-SC研究背景
约2/3的SCLC患者初诊时即为ES-SCLC[1]，传统化疗的疗效十分有限。基于IMpower 133和CASPIAN研究免疫联合化疗成为ES-SCLC一线标准治疗方案，近年来随着CAPSTONE-1、ASREUM-005以及RATIONALE-312等多项研究相继公布阳性结果，免疫治疗在广泛期SCLC中的生存期不断突破，较传统化疗延长了患者3-5个月的生存时间，但仍然无法满足SCLC迫切需要改变预后的临床需求，亟需探索新的治疗模式和治疗策略。
2018年IMpower150研究中[2]，免疫联合抗血管药物和化疗在NSCLC中获得了PFS和OS改善，基于此联合模式的协同作用，为了进一步提高ES-SCLC的疗效，研究者在ES-SCLC领域探索了将抗血管生成药物加入免疫联合化疗。2023年WCLC大会上公布的ETER701数据显示免疫+安罗替尼+化疗组（四药联合模式）的OS（19.3个月）明显超过安罗替尼+化疗组（13.27个月），达到了历史上最长的OS[3]；2024年在ELCC大会上该研究再次更新结果，安慰剂+化疗+安罗替尼的三药联合组对比安慰剂联合化疗组明显改善了ES-SCLC的中位PFS，中位OS在数值上有改善但没有统计学差异，未证实既往抗血管药物在SCLC小样本的Ⅱ期研究结果，提示在SCLC中单一通过抗血管药联合化疗依然不能给SCLC带来持久的生存获益[4]。从两次大会上公布的ETER701数据我们可以看出四药联合的阳性结果得益于免疫治疗但是免疫的功劳有多大？如果不加安罗替尼只用免疫加化疗，能有多少获益？遗憾的是该研究中并没有设计免疫加化疗这一组。
BEAT-SC研究设计、主要研究结果及研究意义
BEAT-SC研究是全球首个以一线免疫联合化疗作为标准对照组，在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域探索联合抗血管生成药物治疗价值的III期国际多中心研究，在中国和日本共纳入333例ES-SCLC患者，按1:1的比例随机，接受4周期贝伐珠单抗/安慰剂联合阿替利珠单抗联合含铂双药治疗后，未进展的患者进入贝伐珠单抗/安慰剂联合阿替利珠单抗的维持治疗（研究设计详见图1）。研究的主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括独立评审的PFS、OS、客观缓解率（ORR）和安全性等。研究入组历时3年半，自2020年1月到2023年6月, 在中国和日本的54家中心入组。在研究入组结束时即进行了PFS分析和首次OS的中期分析，研究中位随访10.2个月。从基线特征看，研究入组了较高比例的脑转移患者，研究组和对照组分别为22.8%和16.3%，这也是目前ES-SCLC III期研究中入组脑转移患者比例最高的研究。首次分析结果显示与安慰剂+ACE相比，贝伐珠单抗+ACE可显著延长PFS（5.7个月vs.4.4个月，HR为0.70，P=0.0060，图2）。在高脑转移患者比例（22.8%对16.3%）的前提下，对照组的1年PFS率为11%，与IMpower133研究中阿替利珠单抗联合化疗组的1年PFS率12%相当，研究组1年PFS率仍然超过了20%；在ORR方面，相较于对照组，研究组的ORR达到了81.9% ，提示了四药联合方案对疾病控制的贡献。此外，各亚组的PFS一致获益，不论年龄、PS评分和脑转移状态。首次中期分析时，OS尚在随访中，要明确两组在OS方面的差异还需继续随访待OS数据成熟。在基线高脑转移比例的前提下，对照组阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC仍获得了超过16个月的OS，这也是截止目前在III期ES-SCLC研究中获得的最长OS报道，再次验证了IMpower133模式即阿替利珠单抗联合化疗方案对亚裔广泛期小细胞肺癌的长生存获益。BEAT-SC研究的另一亮点在于其证实了SCLC并非抗血管生成治疗的禁区。既往观点认为，SCLC作为中央型肺癌，使用贝伐珠单抗等抗血管生成药物可能会增加出血风险。而BEAT-SC研究数据显示，抗血管生成治疗在SCLC患者中的安全性是可控的。
图1： BEAT-SC研究设计
图2： 研究者评估的PFS
BEAT-SC研究引发的思考与未来展望
我们在惊喜于四药联合为EC-SCLC患者带来临床获益的同时，也需思考其带来的不良反应。BEAT-SC研究中四药方案的TRAE达100%，其中三级以上TRAE达93.1%；接受了四药方案治疗的患者有50.4%因不良反应而减量或中断治疗；IrAE的发生率为42.7%（vs 16.7%，详见表1）。这样的不良反应发生率相较其它免疫联合化疗研究的高出不少，临床实践中可能很多患者无法耐受四药联合模式。因此我们需要进一步探索出贝伐珠单抗+ACE四药模式的优势人群，对侵犯大血管或潜在出血的患者需特别谨慎，综合考量患者情况，使治疗更加精准及个体化。此外，对于后续维持治疗的时长，抗血管生成药物维持剂量的调整，以及如何提高患者治疗依从性等问题，也需后续研究提供更多证据，以帮助临床应用BEAT-SC研究四药联合方案，为患者带来最大化的临床获益。
表1： 安全性总结
总体而言，我们期待未来以免疫治疗为基础的联合方案在临床应用中为ES-SCLC患者带来真正生存获益。
邱文生教授—青岛大学附属医院
王亚南博士对该研究从研究背景、研究设计、主要研究结果及研究意义等方面进行了全面、详尽的解读。首先研究背景部分指出广泛期小细胞肺癌的治疗难点和探索新的治疗模式的重要性，该研究基于IMpower133、IMpower150研究结果，首次以一线免疫联合化疗作为标准对照组，在ES-SCLC领域探索免疫化疗联合抗血管生成药物治疗的价值，体现出王亚南博士以自己对ES-SCLC治疗进展的整体了解来解读该研究。其次对该研究的设计和主要研究结果进行了归纳总结，并对关键结果进行了深入分析，有助于读者精准快速的了解该研究；最后详细的讨论了四药联合模式的不良反应，指出该研究方案在临床实践中应用推广可能面临的问题，引发读者思考，并对广泛期小细胞肺癌未来的治疗模式和选择进行了展望。
总体而言，该解读逻辑清晰、重点突出并加入了个人思考，体现了王亚南博士对BEAT-SC研究的深入理解。
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1. Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD. Small-cell lung cancer: what we know, what we need to know and the path forward. Nat Rev Cancer. 2017; 17(12）: 725-737. doi:10.1038/nrc.2017.87
2. Naoyuki Nogami,et al.IMpower150 Final Exploratory Analyses for Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Key NSCLC Patient Subgroups With EGFR Mutations or Metastases in the Liver or Brain. Thorac Oncol. 2022 Feb; 17 (2): 309-323. doi: 10. 1016/j.jtho.2021.09.014
3. OA 01.03-Benmelstobartwith Anlotinibplus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial(ETER701）. 2023 WCLC.
4. Ying Cheng, et al. Anlotinib plus etoposide/carboplatin (EC) versus placebo plus EC in first-line therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): A randomized, double-blind, parallel controlled, phase III trial (ETER 701) . 2024 ELCC, Abs 196MO.
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