中国医学科学院肿瘤医院, 内科, 主治医师
北京协和医学院, 临床医学八年制, 博士
近五年参与国自然科学基金项目1项，主持或参与其他科研项目/课题3项
代表性研究成果和学术奖励情况：
以共同第一作者发表论文5篇
ASCO2024解读文献
Abstract 3008
Updated safety and efficacy data of combined KRAS G12C inhibitor (glecirasib, JAB-21822) and SHP2 inhibitor (JAB-3312) in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors
KRAS G12C抑制剂（戈来雷塞, JAB-21822）联合SHP2抑制剂（JAB-3312）治疗伴KRAS G12C突变实体瘤的安全性及疗效更新
摘要
背景
抑制SHP2可以克服非小细胞肺癌中KRAS G12C抑制剂的耐药进程。在戈来雷塞联合JAB-3312治疗KRAS G12C突变患者的I期研究中证实了这一理论。2023年ESMO会议（Abs 6530）上已经报道了联合治疗安全性和响应率的初步数据。这里我们展示了在非小细胞肺癌一线治疗中，包括无进展生存期（PFS）及治疗响应率的安全性及有效性数据更新。
方法
开展的这项1/2a期研究【NCT05288205】旨在评估戈来雷塞联合JAB-3312治疗KRAS G12C突变实体瘤患者的疗效。剂量递增阶段的主要目的是评估联合治疗的安全性和耐受性，剂量拓展阶段的主要目标是评估该方案的疗效。疗效终点包括客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）、研究者根据RECIST 1.1评估的无进展生存和总生存。研究中将按照戈来雷塞400mg或800mg 每天一次的剂量探索其联合不同JAB-3312剂量的安全性和有效性。
结果
截至2023年12月1日，研究共纳入179例患者，其中157例为非小细胞肺癌，17例为结直肠癌，5例为其他实体瘤。41.9%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件，但未发生与治疗相关的死亡。7.8%的受试者因治疗相关不良事件而停用戈来雷塞或JAB-3312。不良事件情况同既往ESMO报告相比无新增。最常见（>20%）的治疗相关不良反应包括贫血、ALT/AST升高、高甘油三酯血症、胆红素升高、中性粒细胞减少/白细胞减少、肌酸激酶升高和水肿（补充三级及以上SAE发生情况）。该联合治疗未观察到重叠毒性。在所有入选的患者中，88例作为一线治疗的非小细胞肺癌患者分别在7个不同剂量组接受治疗，中位随访时间为6.1个月（范围：0.5-16.7个月）。其中80名患者至少进行了一次治疗后疗效评估，客观有效率为72.5%（58/80），疾病控制率为96.3%（77/80）。戈来雷塞800mg QD + JAB-3312 2mg给药一周停药一周组的ORR为77.8%（21/27），DCR为92.6%（25/27）。截至数据截止日期，中位PFS尚未成熟。6个月和12个月的PFS率分别为67.3%和53.7%。额外的安全性和有效性数据将在会议上介绍(中位PFS 12.2个月，3级及以上AE发生率42.5%）。
结论
戈来雷塞联合JAB-3312具有可控的安全性，其展现出的客观有效率及亮眼的无进展生存期，提示该联合用药方式具有作为KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者一线治疗的潜质。这一组合将在NSCLC的随机III期临床试验中进一步评估其疗效。临床试验信息：NCT05288205。
解读
KRAS G12C是首个针对KRAS成药的靶点，但是第一代KRAS G12C抑制剂疗效相对有限。首个KRAS G12C抑制剂索托拉西布在KRAS G12C突变非小细胞肺癌二线治疗的III期研究中相较于多西他赛并未带来生存改善更是为KRAS G12C药物的研发蒙上了一层阴影[1]。虽然新一代KRAS G12C抑制剂Divarasib凭借更强的结合力带来了更为卓越的疗效，但如何进一步提高KRAS G12C抑制剂的疗效，延缓耐药出现，仍是目前这一领域研究的重点。本研究作为全球首个展现了KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联合应用安全性及疗效的Ib/II期研究，显示了较好的安全性及卓越的疗效，并展现出SHP2抑制剂对KRAS G12C抑制剂的增效潜能。
一、SHP2抑制剂研究背景
含有Src同源性2的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）这一通路于1993年即被发现，在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合，发生构象改变，从而暴露催化位点，实现对下游信号通路的激活。SHP2下游包含多条信号通路，其结合位点在RTK和GAB、IRS、FRS等骨架衔接子上广泛存在。同时SHP2作用于RAS通路的上游，同时抑制SHP2和KRAS G12C突变，将有助于深度抑制肿瘤生长，同时减少由于RAS通路抑制后造成的旁路激活等因素导致的耐药，并且抑制SHP2通路将对肿瘤免疫微环境产生明显影响，进一步杀伤肿瘤[3]。由于SHP2作为磷酸酶，催化域高度保守，靶向催化位点的抑制剂难以成药，直到以SHP099为代表的SHP2变构抑制剂的问世，方为SHP2抑制剂的开发带来一线曙光[4]。因SHP2位于RAS通路上游，而KRAS G12C抑制剂常面临快速耐药的临床问题，故开发SHP2抑制剂与KRAS G12C联用策略已成为研究的热点，包括TNO155及RMC4630等药物与KRAS G12C抑制剂联用，均有早期数据报道，但目前均仅为ORR，未见PFS数据公布，尚无数据证明SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂联用能否进一步提高KRAS G12C抑制剂的疗效[5-7]。
二、本研究的意义
在戈来雷塞非小细胞肺癌关键II期临床研究中，其中位PFS为8.2个月，3级及以上不良反应发生率为39.5%，主要常见不良反应为贫血、胆红素升高，转氨酶升高及高甘油三酯血症[8]。对比本研究，两组人群虽有所差异（本研究为一线非小细胞肺癌患者，II期研究为经治人群），但本研究中一线人群的中位PFS达12.2个月（会议PPT），推荐剂量组PFS及一线人群DoR未达到，ORR由48%进一步提升至72.5%，展现了联合方案对KRAS G12C抑制剂疗效的显著提升。与之同时，3级及以上不良反应率仅增加了2.4%，主要表现为血液学毒性和肌酸激酶升高，展现了良好的疗效和安全获益[9-10]。同期报道的关键II期研究与本Ib/II期研究数据相结合，证实了SHP2抑制剂JAB-3312可以显著提高KRAS G12C抑制剂疗效，且未发现不良反应的明显增加。该研究首次证实了KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂这一策略能够明显提高KRAS抑制剂疗效，为SHP2抑制剂的后续开发，奠定了坚实基础。
三、SHP2抑制剂的研发方向
SHP2作为RAS通路的上游，靶向SHP2抑制剂药物展现出对多种靶向药物增效及克服耐药的潜力[11-14]。SHP2抑制剂靶向正常SHP2蛋白而非突变的SHP2构象，而SHP2在正常细胞中也有较为重要的功能，因此其持续给药毒性较为严重，毒性与疗效的平衡仍是药物开发的重点与难点。本研究通过间断给药的方法，相较于单药治疗，联合治疗并未显著提高不良反应，给出了一种切实可行的联合用药方案。结合本研究和本次会议报道的关键II期数据，充分证实了SHP2抑制剂与联用策略可以显著提高靶向治疗疗效，提出SHP2抑制剂与现有靶向药物同时应用而非耐药尝试逆转耐药这一策略，是后续SHP2抑制剂临床开发的重要方向。
段建春教授—中国医学科学院肿瘤医院
费凯伦医生翻译解读的这篇摘要聚焦于KRAS G12C突变实体瘤的新型靶向治疗方式探索。KRAS突变一直是肺腺癌领域难以成药，且患者预后很差的靶点之一。即便有了第一代KRAS G12C抑制剂问世，但其有效率和无进展生存时间尚不尽如人意。通过SHP2抑制剂的联合，极大的改善了戈来雷塞(JAB-21822)的疗效。同时通过改进药物用药方式，安全性也得到进一步保证。费凯伦医生对这一问题解读清晰明了，为读者详细梳理了KRAS通路和SHP2通路的作用及相互影响，药物研发进展，对未来联合用药的重点与难点问题亦进行了梳理，掌握了当前关于KRAS G12C突变晚期实体瘤靶向治疗策略的临床热点与难点问题。
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