中山大学肿瘤防治中心 肿瘤内科 医师 博士后 助理研究员
美国肯塔基大学 癌症生物学 Ph.D.
美国内布拉斯加大学巴菲特癌症中心 访问学者
ASCO会员AACR会员
从事肿瘤表观遗传学研究，相关研究成果以第一作者发表于Advanced Science, Nature Communications, Cancer Letters等期刊
主持国自然青年基金、中国博士后面上项目等科研基金
入选2021年度中国博士后国际交流计划引进项目
ASCO2024解读文献
3505 Oral Abstract Session
Neoadjuvant treatment of IBI310 (anti-CTLA-4 antibody) plus sintilimab (anti-PD-1 antibody) in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer: Results from a randomized, open-labeled, phase Ⅰb study
IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）在微卫星高度不稳定/错配修复缺失结直肠癌的新辅助治疗：来自一项随机、开放标签、Ⅰb期的研究结果
摘要
背景
免疫检查点抑制剂已在多个瘤种的新辅助治疗中得到广泛应用，并显示出极具前景的临床疗效。因此，我们在一项随机、开放标签、Ⅰb期的临床研究（NCT05890742）中评估了IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗的在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的新辅助治疗中的疗效及安全性。
方法
研究纳入了既往未接受过治疗的局部晚期（ⅡB-Ⅲ期）、可切除的MSI-H/dMMR的结直肠癌患者，并随机分配接受1个周期的IBI310 1mg/kg联合2个周期的信迪利单抗200 mg Q3W（A组）或2个周期的信迪利单抗200 mg Q3W（B组）的术前新辅助治疗。研究的分层因素包括基线的风险评估（高风险：T4或N2 vs 低风险：T1-3和N1）及年龄（<55岁 vs ≥55岁）。根治性切除安排在新辅助治疗首次给药后的第36~56天。研究的主要终点是病理完全缓解（pCR）率。次要终点包括R0切除率及安全性。
结果
截至2024年2月4日，共纳入了101例受试者（男性：55.4%，中位年龄：56岁，ECOG PS 1分：54.5%，高风险：76.2%）并随机分配至A组（n=52）或B组（n=49）。A组中有1例受试者提前终止治疗（退出）。B组中有4例受试者提前终止治疗（1例退出，1例死亡，2例继续信迪利单抗新辅助用药）。A组51例（98.1%）和B组45例（91.8%）按计划进行了根治性切除。术后评估发现A组和B组中各有1例受试者为错配修复正常（pMMR）。A组的pCR率为80.0%（40/50，95%CI：66.3-90.0），而B组的pCR率为47.7%（21/44，95%CI：32.5-63.3）（p=0.0007）。而所有接受手术的患者均进行了R0切除。首次新辅助治疗用药距离手术的中位时间为47天（范围：35~82天）。3例受试者延迟了手术，包括A组的2例受试者分别发生了2级甲状腺功能减退（延迟2天）和1级甲状腺功能亢进（延迟13天），及B组的1例受试者因其它原因推迟了26天。A组46例受试者（88.5%，3级及以上13例）和B组39例受试者（79.6%，3级及以上9例）出现了治疗相关不良事件（TEAEs）。而A组22例受试者（42.3%）和B组18例受试者（36.7%）发生了免疫相关不良事件（irAEs）。A组3例受试者（包括免疫介导心肌炎、肠梗阻与肠炎）和B组4例受试者（包括丙谷丙转氨酶升高、皮疹、甲状腺功能减退和心肌炎）出现了3级及以上的免疫相关不良事件。A组4例受试者（7.7%）和B组3例受试者（6.1%）发生了严重治疗相关不良事件（TRAEs）。B组中1例受试者因严重治疗相关不良事件（心肌炎）而死亡。
结论
与信迪利单抗单药相比，新辅助治疗中应用IBI310联合信迪利单抗显著提高了MSI-H/dMMR结直肠癌受试者的pCR率。两个治疗组的安全性相当并且皆为可控。
解读
针对局部晚期可切除及晚期转移性的MSI-H/dMMR结直肠癌的围手术期及姑息治疗，免疫检查点抑制剂都显示出了非常可观的疗效[1]。作为结直肠癌新辅助免疫治疗的创新性探索，Ⅱ期的NICHE研究在dMMR和pMMR结直肠癌患者手术前给予2周期纳武利尤单抗及1周期伊匹木单抗治疗，结果显示在所有20例dMMR肿瘤患者中均观察到了病理反应，其中60%获得pCR（病理完全缓解），95%的患者获得了主要病理反应（残余存活肿瘤≤10%）；而在pMMR肿瘤患者中，只在4/15（27%）的病例观察到了病理反应，其中3例为主要病理反应，1例为部分病理反应[2]。接下来的NICHE-2研究则针对既往未经治疗的非转移性dMMR结肠腺癌患者，同样给予2周期纳武利尤单抗和1周期伊匹木单抗治疗，并在6周内进行手术，其肿瘤主要病理反应率为95%，包括67%的pCR[3]。之后的一项Ⅱ期PICC研究则显示在接受特瑞普利单抗单药治疗的MSI-H/dMMR局部晚期结直肠癌患者中有65％的受试者获得pCR，而联合了塞来昔布后pCR率可升高至88%[4]；MDACC研究也进一步验证了帕博利珠单抗在胃肠道恶性肿瘤患者中的新辅助免疫治疗的有效性[5]。
而本人所在的中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队也在MSI-H/dMMR局部晚期直肠癌患者的新辅助治疗中验证了信迪利单抗的可观疗效，其中部分患者在新辅助治疗达到临床完全缓解（cCR）后选择了随访观察，从而避免了放化疗及手术的损伤[6]。以上研究证明了结直肠癌新辅助治疗中免疫检查点抑制剂的应用价值，突显了早期识别MSI-H/dMMR患者的重要性，可使其免于放化疗和手术的损伤并显著提升生活质量。然而新辅助免疫治疗要成为MSI-H/dMMR结直肠癌患者的标准治疗方案，仍需要大型Ⅲ期临床试验去确证其生存获益。
虽然目前针对局部晚期的MSI-H/dMMR结直肠癌的新辅助免疫治疗的研究众多，包括运用了抗PD-1抗体单药或联合抗CTLA-4抗体，但是到底选择双药还是单药免疫治疗，哪种治疗效果能取得更大的获益，目前仍没有头对头的研究。徐瑞华教授团队针对这个临床亟待解决的关键问题，设计了一项随机、开放标签、Ⅰb期的临床研究，共纳入了101例的既往未治疗过的局部晚期（ⅡB-Ⅲ期）、可切除的MSI-H/dMMR的结直肠癌受试者，并随机分配至IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1单抗）的双药组（A组，n=52）或信迪利单抗单药组（B组，n=49）给予术前新辅助治疗。所有的受试者都接受了R0切除，术后病理提示双药组的pCR率显著高于单药组（80% vs 47.7%，p=0.0007），说明加用1周期的抗CTLA-4抗体可明显提高抗PD-1抗体的治疗效果。而从安全性角度上来说，双药组与单药组在治疗相关不良事件（TEAEs，88.5% vs 79.6%，3级及以上TEAES，25.0% vs 18.3%）、免疫相关不良事件（irAEs，42.3% vs 36.7%）及严重治疗相关不良事件（TRAEs,7.7% vs 6.1%）上没有明显差别，说明加用抗CTLA-4抗体在提升疗效的同时，未显著增加治疗的毒副作用。
值得注意的是，这项研究的双药组用药为1周期的抗CTLA-4抗体联合2周期的抗PD-1抗体，pCR率为80%，皆高于NICHE研究（pCR: 60%）及NICHE-2研究（pCR: 67%）的数据，而这样的差别可能与免疫检查点抑制剂具体药物及人群基线的差异相关。而NICHE-2研究的ITT人群的任何级别不良事件（AE）与3级及以上的不良事件发生率均低于本研究的数据（61% vs 88.5%，4.55% vs 25.0%），也从侧面反映了IBI310联合信迪利单抗的疗效提升所带来的副反应的增加。本研究的单药组为2周期的抗PD-1抗体，其术后评估pCR率为47.7%，而PICC研究中相对应的特瑞普利单抗单药组则为用药6周期，其pCR率也相应地提高到65%，而其不良事件（AE）与3级及以上不良事件的发生率（59%，0%）略低于本项研究，提示适当延长抗PD-1抗体单药的新辅助治疗疗程可能在提高疗效的同时而不增加其治疗毒性。综合来看，本项研究的短疗程新辅助双免疗法为患者带来了更高的病理完全缓解率，有望更多地实现手术降期、缩小手术范围等获益。
而基于本研究的后续探索，经过IBI310联合信迪利单抗新辅助治疗后若达到临床完全缓解，是否可以选择继续观察，而免于手术或放化疗的创伤，也值得进一步研究。而针对MSI-H/dMMR肠癌术后辅助治疗这一部分，探索术后辅助免疫治疗疗效的临床研究均仍在进行当中，包括Ⅲ期ATOMIC研究及 POLEM研究。而本研究的成功开展，也为其顺利进入目前下一阶段的Ⅲ期研究（Neoshot研究）提供了临床实践的数据支持，即进一步比较IBI310 联合信迪利单抗在根治性手术前及手术后治疗（试验组）与根治性手术后辅助化疗（对照组）在可切除的MSI-H/dMMR结肠癌受试者中的有效性、安全性和耐受性。以上项目的顺利开展也将为MSI-H/dMMR结直肠癌的围手术期免疫治疗提供更多的临床证据及经验探索，为这部分人群建立新的治疗模式。
王峰教授—中山大学肿瘤防治中心
作为中肿年轻一代的肿瘤内科医生，陈帆医师在消化肿瘤领域将其基础科研优势和临床思维融合，特别在通过联合疗法提高消化肿瘤免疫治疗疗效的研究领域有自己独到的见解。陈帆医师这次解读的是我们自己团队的一项肠癌的Ⅰb/Ⅲ期研究，目前公布的Ⅰb期结果很振奋人心，而他针对该研究的主要科学发现及其重要临床意义有很精准的阐述，并且对于具体数据的深入挖掘也可以看出其见微知著的洞察力，对于课题的后续研究思路也有深刻的认知与把握。希望他在本次比赛中再接再厉，在比赛中不断学习与提高自己的专业能力，展现中肿青年肿瘤医生的风采。
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1.Lenz, H.J., et al., First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol, 2022. 40(2): p. 161-170.
2. Chalabi, M., et al., Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med, 2020. 26(4): p. 566-576.
3. Chalabi, M., et al., LBA7 Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study. Annals of Oncology, 2022. 33: p. S1389.
4. Hu, H., et al., Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2022. 7(1): p. 38-48.
5. Ludford, K., et al., Neoadjuvant Pembrolizumab in Localized Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair Solid Tumors. J Clin Oncol, 2023. 41(12): p. 2181-2190.
6. Chen, G., et al., Neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in mismatch-repair deficient, locally advanced rectal cancer: an open-label, single-centre phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023. 8(5): p. 422-431.
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