肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）多发生在慢性肝病或者肝硬化疾病的基础上，高度恶性且复杂难治：一方面，大多数HCC患者初诊即为晚期，适合接受根治性治疗者不足30%[1]；另一方面，HCC术后5年复发率高达70%[2]。近年来，系统抗肿瘤治疗与综合治疗取得了长足进步，靶向药物、免疫治疗等系统抗肿瘤治疗和/或肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗控制肿瘤的效果，有望为中晚期HCC患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能[1-4]。免疫检查点抑制剂是当前肿瘤免疫治疗的主力军，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由南昌市中心医院普外科黄义华、江新华医生为大家分享并解读一则病例，该病例为7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次TACE、4次HAIC转化治疗IIIa期HCC实现缩瘤降期后R0切除，并在术后辅助治疗（1次TACE+“替雷利珠单抗+仑伐替尼”长期维持）中持久遏制肿瘤复发的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已超10个月。
专家介绍
南昌市中心医院
普外科 主任医师 硕士研究生导师
南昌市医学会普外科分会常委，南昌市医学会结石病分会委员，主持参与课题10余项，发表各类论文10余篇
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南昌市中心医院
普外科 主治医师 医学硕士
江西省整合医学学会消化道微创专业委员会 青年委员
江西省整合医学学会肿瘤分会 青年委员
江西省保健学会肝胆胰外科学分会第二届委员会 委员
江西省第一届肝癌MDT病例大赛优胜奖
2022年南昌市表现突出医师称号
2022年南昌市抗疫先进个人
主持参与省市级课题7项，发表SCI 4篇，发明国家专利一项，发表国家级论文7篇。《中国肿瘤临床》、《癌症》、《南昌大学学报医学版》编委兼审稿人
病例详情
01基本情况
患者男性，61岁。
主诉：体检发现肝内占位3天。
现病史：患者3天前体检时行腹部超声发现肝内占位病变，无明显腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。为求进一步诊治，今特来我院，以“肝内占位：原发性肝癌？”为诊断收入。自发现肝内占位以来，患者饮食、睡眠可，二便正常，体重无明显变化。
既往史：既往有“乙型肝炎小三阳”病史30余年，未正规诊治。否认高血压、冠心病、糖尿病、结核病史，余无特殊。
个人史、家族史、婚育史：吸烟史20余年，平均1包/天，无嗜酒史，余无特殊。
体格检查：心肺未及明显异常，腹部隆起，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下5cm可触及。
02辅助检查
入院（2022-07-22）实验室检查：
▪️血常规：WBC：2.30×109/L↓；RBC：2.90×1012/L↓；Hb：80g/L↓；PLT：169×109/L。
▪️肝功能：ALT：38U/L；AST：50U/L↑；GGT：173.6U/L↑；ALB：33.9g/L↓；TBIL：7.5μmol/L。
▪️凝血功能：D-二聚体：0.29mg/L↑；PT：10.9S；APTT：33.6S；TT：15.9S。
▪️肿瘤指标：AFP：10944ng/mL↑；CA19-9：28.40U/mL↑。
▪️乙肝相关检查：HBsAg（+），Anti-HBs（-），HBeAg（-），Anti-HBe（+），Anti-HBc（+）。
入院时（2022-07-22）上腹部CT平扫+增强示：肝右叶见结节状低密度影，大小约8.7cm×3.1cm，增强扫描见病灶边缘呈花斑状强化，考虑为肝右叶原发性肝细胞癌。肝内外胆管扩张，并门静脉主干及右支癌栓形成，大小约3.6cm×2.7cm。
入院时上腹部CT影像
03临床诊断
原发性肝癌（BCLC C期、CNLC IIIa期）
伴门静脉癌栓形成（程氏分型 III型）
乙型肝炎后肝硬化（Child-Pugh B级）
伴门静脉高压、脾功能亢进、腹腔积液、低蛋白血症
04治疗经过
本例患者初诊已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），且合并乙肝肝硬化、低蛋白血症，其肝功能Child-Pugh 分级为B级（7分），美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为1分，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者属于不可切除肝癌，目前不宜进行手术切除，可先采取转化治疗以争取根治性手术的机会，然后通过术后辅助治疗助力实现长期无瘤生存。
1、转化治疗及疗效评估
拟定转化治疗方案为：在全程抗病毒治疗（恩替卡韦胶囊 0.5mg po qd）的基础上，给予TACE、HAIC局部介入治疗+靶免联合系统抗肿瘤药物。
于2022-07-24实施TACE+HAIC介入治疗，操作过程顺利，术后患者无明显不适。
其中，TACE术采用碘油5mL栓塞肝右动脉部分肿瘤供血血管；HAIC术中超选肿瘤供血血管持续灌注，泵药方案为FOLFOX，即：奥沙利铂 130mg/m2 静脉滴注 D1，亚叶酸钙 200mg/m2 静脉注射 D1，5-Fu 400mg/m2 静脉滴注 D1，5-Fu 2400mg/m2 持续静滴 D1-2。
随后分别于2022-08-14、2022-09-06、2022-10-02实施第2-4次HAIC，同样采取前述FOLFOX用药方案。
靶免联合系统抗肿瘤方案的启动时间为2022-07-28，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 12mg po qd。
转化治疗期间多次复查影像学检查，见肿瘤较前逐渐缩小，门静脉癌栓逐渐退缩、消失。
转化治疗1个周期（左）、4个周期（中）、7个周期（右）后的腹部CT影像
由此可见，经1次TACE+4次HAIC+7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”转化治疗，患者肿瘤明显缩小，达到影像学部分缓解（PR），其CNLC 分期已由IIIa期降为IIa期。
于2022-12-22复查实验室检查，见原贫血情况改善（RBC：4.08×1012/L；Hb：112g/L），原低蛋白血症已纠正（ALB：38.9g/L），肿瘤学指标维持在低水平（AFP：3.72ng/mL），肝功能及凝血功能均未见明显异常。
再次评估肝功能Child-Pugh 分级为A级（5分），吲哚菁绿15 min滞留率（ICG-R15）为12%，肝脏三维重建评估残肝体积比率高达70.9%。
根据上述病情评估情况，经再次MDT讨论，认为患者目前已达实施根治性手术的要求，拟尽快安排手术。
3、手术及术后辅助治疗
于2022-12-23在全身麻醉下施行“肝叶切除术+胆囊切除术”，手术过程顺利，未出现明显手术并发症。
术中切除的肝脏肿瘤标本
术后病理结果示：中分化肝细胞癌，Edmondson病理分级：II级，MVI评级=M1，切缘未见癌累及（阴性）。
术后病理报告单截图
术后继续长期服用抗病毒药物（恩替卡韦胶囊 0.5mg po qd），并监测乙肝相关指标。
为降低肝癌复发转移风险，决定采取术后辅助治疗，方案拟定为：TACE+靶免系统抗肿瘤治疗。
于2023-01-24行术后预防性TACE，具体方式为：于肝固有动脉注入奥沙利铂100mg+5-FU 0.5g，用微导管超选插管至供养动脉，注入碘化油8mL+吡柔比星60mg栓塞。
术后预防性TACE术中造影图像
自2023-02-02始启动术后靶免联合抗肿瘤治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 12mg po qd。
后续每3个月定期来院复查AFP水平及上腹部增强CT，截至2023-11-16，患者术后AFP水平始终处于极低水平（正常范围内），多次复查CT均未发现可疑复发或转移瘤灶。
治疗期间患者AFP水平变化趋势图
术后4个月（左）、7个月（中）、10个月（右）后的腹部CT影像
拟继续维持当前“替雷利珠单抗+仑伐替尼”的靶免联合术后辅助治疗方案，争取使患者获益更多、更久。
疗效评估：7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次TACE、4次HAIC转化治疗IIIa期HCC实现缩瘤降期后R0切除，并在术后辅助治疗（1次TACE+“替雷利珠单抗+仑伐替尼”长期维持）中持久遏制肿瘤复发，目前患者RFS已超10个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
对于初诊不可切除的HCC，通过转化治疗使肿瘤获得缩小或降期后的切除是这些患者获得根治和长期生存的重要方式之一[3]。近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物治疗晚期HCC已显示出较高的有效率，显著延长了患者的生存期，也为进行外科根治性手术提供了可能[4]。此外，系统抗肿瘤治疗联合局部治疗的转化治疗方案被认为可获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率[1]。鉴于此，对于本例初诊为IIIa期的HCC患者，我们积极采取了“TACE、HAIC局部介入治疗+靶免联合系统抗肿瘤治疗”的方案。
此外，考虑到术后复发转移时影响HCC患者长期生存的最主要因素，且该患者存在术后高危复发因素（肿瘤长径＞5cm、微血管或大血管侵犯等），根据《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》的推荐[2]，我们在确认患者术后肝功能良好后，及时给予了术后辅助治疗。《肝癌术后辅助治疗现状调研报告》显示：医师最常选择靶向单药作为术后主要辅助治疗方式，其次是 TACE 和联合治疗，靶向药物联合免疫治疗是临床最常用的联合治疗方式[2]。据此，我们制定的术后辅助治疗方案为：一次预防性TACE+靶免联合长期维持治疗。
HCC缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的缓解等，都是影响后续治疗决策的重要因素[4]，在这方面，替雷利珠单抗的表现非常优异。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。BGB-A317-211研究表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。此外，一项关于“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究还显示：治疗后所有患者肿瘤均缩小，ORR高达94.4%；61.1%的患者经影像学评估转化治疗成功，38.9%的患者顺利接受根治性切除术，其中57.1%的手术患者术后评估达病理学完全缓解（pCR）；且该联合治疗方案的安全性可控[7]。以上这些数据体现了替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中的重要价值：无论单药还是多模式联合用药，都能够快速缩瘤、持久抗癌，而且安全性可控。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们先是通过7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次TACE、4次HAIC的转化治疗方案，成功实现了缩瘤降期后R0切除；然后在术后辅助治疗中，又给予了1次预防性TACE以及“替雷利珠单抗+仑伐替尼”长期维持，最终达到了持久遏制肿瘤复发的目的，目前患者RFS已超10个月。而且，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，可见替雷利珠单抗长期使用的良好安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多中晚期或不可切除HCC患者通过转化治疗实现R0切除和长期无瘤生存。
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