阑尾肿瘤是发病率较低的消化道肿瘤，诊疗方案多参考结直肠癌（CRC）。阑尾肿瘤的诊疗面临诸多挑战，包括早筛早诊、精准分型、手术方案、系统治疗选择等等。【肿瘤资讯】特邀闫鹏教授、殷蓓蓓教授、王月栋教授、吴钢教授、陈洁教授与韩建军教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的阑尾肿瘤病例，供读者交流讨论。
病例一：
PFS接近30个月，TAS-102为晚期阑尾癌患者治疗带来新思路
病例汇报：闫鹏教授 济南市中心医院
病例点评：
殷蓓蓓教授 山东第一医科大学第一附属医院
王月栋教授 聊城市人民医院
济南市中心医院“常青树”优秀中青年骨干医师
日本国立癌症中心访问学者
山东省老年学与老年医学肿瘤学委员会秘书
山东省老年医学学会肿瘤靶向与维持治疗委员会委员
山东省生物工程转化医学分会委员
北京肿瘤防治研究会缓和医疗分会委员
济南市抗癌协会理事
济南医学会姑息康复委员会秘书
主持山东省自然科学青年基金一项
主持山东省卫生健康委课题两项
主持济南市科技发展计划一项
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，76岁
主诉：阑尾黏液腺癌术后9年余，多线化疗后
病史：2014.08.07 行“回肠-横结肠端侧吻合+乙状结肠切除，乙状结肠直肠端端吻合+乙状结肠系膜肿瘤切除+膈下腹膜结节切取活检术”，术后病理示：阑尾高分化黏液腺癌（肿物面积6*4.5cm），癌细胞呈高度分化，侵及肌层达浆膜，并侵犯升结肠肌层、回肠肌层、乙状结肠全层。基因检测：
EGFR、HER-2、PDGFRA均无扩增，KRAS、NRAS、BRAF均为野生型。术后分期：pT3N0M1c，IVC期。术后予以腹腔灌注化疗。
既往史：既往高血压、冠心病史。
2. 治疗经过
术后姑息一线化疗
2014.09.18-2015.09.18 FOLFOX方案化疗8周期，CEA，CA199升高，评估进展。
二线治疗
2015.10.14、2015.11.04给予洛铂+氟尿嘧啶方案化疗2周期，肿瘤标记物升高，临床症状加重，评估进展。
三线治疗
2016.05.07、2016.06.01、2016.07.06给予洛铂+替吉奥口服化疗3周期，肿瘤标记物升高，临床症状加重，评估进展。
四线治疗
2017.05.29、2017.07.01、2017.07.28给予伊立替康+卡培他滨化疗3周期，因耐受差，拒绝再次化疗。
再次外科手术
2018.04复查提示腹膜转移癌、腹水，于2018.04.08在全麻下行腹腔镜辅助下“腹腔转移癌姑息性切除+肠粘连松解+小肠破裂修补+腹腔置管术”。术中探查：腹腔内广泛粘连，双侧膈肌、全腹腹膜、肠系膜、盆腔广泛转移癌结节，大小不等，黄色肌鱼肉样、部分胶冻样透明结节，肠管与原切口粘连，系膜间癌结节致广泛肠粘连，腹腔内少量腹水，淡黄色，量约400ml。术后给予5次腹腔热灌注化疗治疗。
五线治疗
2018.05.11-2019.6.30 奥沙利铂+替吉奥9周期，肿标升高，腹水增多，评估进展。
六线治疗
2019.08.08、2019.10.16 西妥昔单抗联合替吉奥治疗2周期，口唇部皮疹，耐受差。2019.12.23-2020.10.6 6周期单药替吉奥，进展。
七线治疗
2021.01.27 雷替曲塞+信迪利单抗，患者出现心肌酶升高，TNT最高600ng/l，考虑为免疫性心肌炎，停用免疫检查点抑制剂。2021.03.28-2021.07.28 3周期奥沙利铂+雷替曲塞，进展。
八线治疗
2021.08.11-2024.05.01 贝伐珠单抗+TAS-102，PFS已达到2年9个月。
目前患者一般状况显著改善，ECOG评分0分。不良反应：口腔溃疡CTCAE 2级，手足综合征2级，中性粒下降CTCAE 2级。
3. 病例小结
该患者为老年男性，诊断为阑尾高分化黏液腺癌。患者在外科手术后接受全程、规范的系统治疗，目前总生存（OS）已经接近10年，一般状况良好。在后线治疗中，TAS-102联合贝伐珠单抗的治疗为患者带来了最长的PFS，超过30个月。治疗过程中，有轻度的不良反应，患者耐受可。
山东第一医科大学第一附属医院 肿瘤内科
山东第一医科大学博士后
山东省公共卫生学会消化道肿瘤防治分会常委
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专业委员会委员
山东省医师协会精准药物治疗专业委员会委员
山东省医师协会临床细胞生物治疗专业委员会委员
山东省中医药学会乳腺病专业委员会委员
山东省药师协会免疫药物专业委员会委员
山东省抗癌协会肺癌分会青年委员会委员
山东省抗癌协会肺癌分会委员
山东省抗癌协会生物治疗分会委员
山东省研究型医院协会肿瘤化疗学会委员
近年来发表SCI论文20余篇，其中第一/通讯作者SCI论文10余篇，主持并参与省部级科研基金项目多项。
聊城市人民医院
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗青年委员会 委员
山东省老年医学会精准治疗委员会 委员
聊城市营养学会 理事
殷蓓蓓教授：阑尾癌由于发病率低，治疗方案多参考CRC的治疗。该例患者初诊时已有肠梗阻、腹腔转移，提示预后较差。患者在前线治疗中，对多种药物的耐受性较差，出现了严重的不良反应。后线应用TAS-102联合贝伐珠单抗的方案，在保证了患者耐受性的基础上，还获得了非常高的生存获益，目前PFS已经达到了2年9个月。另外，该患者应用双周方案也给了我们很大的启发，对于高龄、伴有多种基础疾病的患者，双周方案可兼具安全性和疗效，在临床实践中具有非常广阔的治疗前景。
王月栋教授：目前阑尾癌的治疗缺乏统一的、标准的方案，临床医生在治疗方案选择上通常会参考结直肠癌的治疗方案。该患者在术后接受了多线化疗，疾病持续进展。后线治疗选择面临挑战。2023 ASCO大会最新更新的数据显示，TAS-102联合贝伐珠单抗在晚期CRC患者的治疗中取得了良好的生存获益，OS达到10.8个月。该方案也获得了CSCO结直肠癌诊疗指南的推荐。患者在后线应用TAS-102联合贝伐珠单抗后，PFS已经超30个月，是非常令人满意的数据。而且在治疗过程中，患者的一般情况良好，该方案兼顾了疗效和安全性。
病例二：
罕见的阑尾印戒细胞癌，TAS-102能否逆转预后？
病例汇报：吴钢教授 南方医科大学珠江医院
病例点评：
陈洁教授 中山大学附属第三医院
韩建军教授 广州医科大学附属番禺中心医院
南方医科大学珠江医院 肿瘤科
注于消化道恶性肿瘤的精准治疗、血管介入、微创消融、粒子植入、CT引导局麻下胃造瘘、新药临床研究、为珠江医院消化道恶性肿瘤MDT团队秘书
广州市抗癌协会消化道肿瘤委员会
第一届青年委员会常务委员
广东省抗癌协会、癌症康复与姑息治疗专业委员会
第一、二届青年委员会常务委员
广东省肝脏病学会 肝胆肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
意大利锡耶纳大学医院肿瘤中心访问学者
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，42岁。
主诉：阑尾癌综合治疗10个月。
病史：患者2023年5月行肾结石治疗时发现腹腔肿物就诊。2023年5月31日行腹腔镜探查术，病理提示：(膈下肿物)见印戒细胞癌浸润；(腹壁肿物)见印戒细胞癌浸润；(阑尾肿物)印戒细胞癌，突破肠壁浆膜层(pT4a)，可见脉管内癌栓，可见神经侵犯：自检阑尾断端见癌细胞残留。肠癌多基因检测(PCR)：KRAS、NRAS、PIK3CA外显子20、BRAF基因位点未见突变，为野生型。
既往史：高血压3级、高血脂，定期服药。
家族史：无恶性肿瘤家族史。
临床诊断：
右半结肠（阑尾）印戒细胞癌伴多部位淋巴结、双肺、骨、腹膜多发转移pT4aN+M1b，IVC期。
2. 治疗经过：
一线治疗：
2023-06-28、2023-07-16、 2023-07-31行第1-3周期西妥昔单抗+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶。疗效评价：略缩小的SD。
2023-08月至12月行第4-12周期西妥昔单抗+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶 。复查CT评估疗效为稍微缩小的SD。2023-12月至2024-01月行3周期卡培他滨+西妥昔单抗维持治疗。2024-01-30查胸腹CT提示肿瘤PD。一线治疗PFS约7月。
二线治疗：
2024-02-02予以贝伐珠单抗+奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶治疗。二线治疗后患者乏力纳差显著，PS 1-2分，出现活动后气促，爬2层楼需休息5-10分钟，胰腺炎指标升高，予对症治疗后下降，考虑患者对二线治疗不耐受，且皮肤转移瘤增大增多，控制不佳，予改三线治疗。
三线治疗：
2024-02-27行TAS-102+贝伐珠单抗双周方案。
3. 病例小结：
该患者为42岁中年男性，初诊为全身广泛转移的阑尾印戒细胞癌，分子病理特点MSS，HER-2阴性 ，KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA野生型，PD-L1低表达，TMB-L。SMAD4 pR361H突变是患者对西妥昔单抗治疗原发或继发耐药的机制之一。患者西妥昔单抗耐药、贝伐珠单抗联合化疗不耐受后，PS评分2分，TAS-102＋贝伐珠单抗成为患者的三线治疗选择，血清学可以观察病情改善。
中山大学附属第三医院
医学博士、硕士生导师
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会委员
广东省医学教育学会肿瘤诊疗技术转化专业委员会常务委员
广东省基层医药学会肿瘤多学科诊治专业委员会常务委员
广东省肿瘤转移委员会委员
广东省药学会肝胆道肿瘤多学科综合治疗专家委员会委员
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会委员
广州市抗癌协会食管癌专业委员会委员
主要研究方向：食管、胃恶性肿瘤以及肝胆道恶性肿瘤联合免疫治疗
近五年以第一、共一、通讯在cancer letters等杂志发表论著6篇、主持国自然青年项目1项、省自然面上2项、参与多项国家级省级基金
广州医科大学附属番禺中心医院 肿瘤科
中国医药教育协会委员
广东省健康科普促进会肺癌分会常务委员
广东省临床医学会肿瘤心脏病专业委员会常务委员
广东抗癌协会姑息治疗专业委员会青年委员
广东省中西医结合学会肿瘤康复专业委员会委员
广东省肝脏病学会专业委员会委员
广州市医学会肿瘤学分会委员
广州抗癌协会食管癌专委会委员
主持广州市卫健委面上项目1项、番禺区科技局面上项目1项
参与国家自然科学基金、广东省科技厅、广州市科技局面上项目各1项
陈洁教授：该患者是一例罕见的阑尾印戒细胞癌患者，初诊已有全身多发转移，包括后期的皮肤转移，都提示该患者预后不佳。当前阑尾癌患者的治疗多参考结直肠癌的系统治疗，该患者在一线西妥昔单抗+FOLFIRI、二线贝伐珠单抗联合化疗后，疾病持续进展。三线采用了“SUNLIGHT”方案，目前耐受性可，因用药时间较短，疗效暂无法评估，仅从血清学结果来看，患者有一定的获益。
韩建军教授：患者的诊疗过程遵循了精准治疗原则，免疫组化、基因检测等检查都非常充分。非常可惜的是，该患者没有可针对性用药的靶点。因此在一线、二线治疗参考了晚期CRC的综合治疗方案，但获益有限。三线治疗也采用了当前晚期CRC三线的标准治疗方案：TAS-102联合贝伐珠单抗，目前患者耐受性良好，期待后续的治疗随访结果。
总结
关注阑尾肿瘤，TAS-102联合贝伐珠单抗带来更多可能
PSOGI将阑尾黏液性肿瘤分为三大类：第一类主要是癌前病变，包括锯齿状息肉、管状、绒毛状和绒毛管状腺瘤。第二类为具有恶性潜能的肿瘤，包括低级别阑尾黏液性肿瘤(LAMNs)和高级别阑尾黏液性肿瘤( HAMNs)。第三类为恶性肿瘤包括具有或不具有印戒细胞成分的黏液腺癌和印戒细胞癌。阑尾肿瘤会导致阑尾穿孔和腹腔播散，当腹腔播散灶产生大量黏液时则被定义为腹膜假性黏液瘤。腹膜假性黏液瘤黏液中细胞数目与患者的预后密切相关，因此专家组建议可以将其分为无细胞型、腹膜低级别黏液癌、腹膜高级别黏液癌、存在印戒细胞的腹膜高级别黏液癌。
受限于患者数量，阑尾肿瘤的综合治疗往往难以开展大型的、前瞻性临床研究。治疗方案上多参考CRC的治疗。病例1的治疗提示，对于晚期阑尾黏液腺癌后线治疗TAS-102联合贝伐单抗是一种有效且低毒的方案，而且TAS-102联合贝伐单抗双周方案在不影响疗效情况下降低了中性粒下降的风险。病例2的患者为预后较差的病理类型，三线治疗采用了TAS-102联合贝伐珠单抗的方案，有可能为患者带来预后方面的转机。
期待后续TAS-102在阑尾肿瘤患者中的治疗经验，从而为临床医生的诊疗工作提供更多指导、造福更多阑尾肿瘤患者。
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