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前列腺癌创新疗法！核药[177Lu]Lu-PSMA-617领跑转移性去势抵抗性前列腺癌的靶向PSMA治疗

2024年05月09日

来源：聚焦CA

推荐原 因：近年来基于PSMA靶点的不同药物正在陆续研发，首个上市的靶向PSMA的放射性药物¹⁷⁷Lu-PSMA-617在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的获批标志着治疗用核药的重大突破。本研究做出了¹⁷⁷Lu-PSMA-617与恩杂鲁胺联用作为一线治疗的新探索。

精华总结： ¹⁷⁷Lu-PSMA-617是一种放射配体疗法，可靶向前列腺癌细胞且不影响大多数正常组织，但¹⁷⁷Lu-PSMA-617单药治疗可能面临缓解持续时间较短等问题。VISION试验证实了¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合标准治疗带来的OS获益，本项ENZA-p试验也尝试在有早期进展危险因素的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，评估恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617与恩杂鲁胺单药治疗的安全性和疗效。试验结果发现，在恩杂鲁胺基础上加用¹⁷⁷Lu-PSMA-617可显著改善转移性去势抵抗性前列腺患者PSA-PFS，较恩杂鲁胺单药治疗抗肿瘤活性增强，以¹⁷⁷Lu-PSMA-617为代表的新型放射性配体疗法打开了前列腺癌治疗的新大门。

ENZA-p是一项对比恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617和恩杂鲁胺单药治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性的临床试验。4月12日，Lancet Oncology在线发表了该试验的结果，具体内容就和小编一起来看看吧。

包括恩杂鲁胺在内的雄激素受体通路抑制剂（ARPI）已被证明可改善转移性前列腺癌患者的总生存期（OS），然而存在不良预后特征的部分患者接受ARPI治疗后实现疾病控制的时间较短。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种参与P3K-mTOR信号通路的跨膜蛋白，已逐步成为转移性去势抵抗性前列腺癌的在治疗靶点。

¹⁷⁷ Lu-PSMA-617是一种放射配体疗法，可靶向前列腺癌细胞且不影响大多数正常组织，但 ¹⁷⁷ Lu-PSMA-617单药治疗可能面临缓解持续时间较短等问题。VISION试验证实，在PSMA阳性晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中， ¹⁷⁷ Lu-PSMA-617联合标准治疗改善了患者OS，同时靶向雄激素受体和PSMA受体可能改善转移性去势抵抗性前列腺癌的抗肿瘤活性。因此本项ENZA-p试验尝试在有早期进展危险因素的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，评估恩杂鲁胺联合 ¹⁷⁷ Lu-PSMA-617与恩杂鲁胺单药治疗的安全性和疗效。

ENZA-p是一项开放标签、随机、对照的II期临床试验，研究纳入澳大利亚15家医院年龄≥18岁、ECOG PS评分为0~2、既往未接受过多西紫杉醇或雄激素受体抑制剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者为研究对象，以1：1的比例随机分配至两组，分别接受恩杂鲁胺（160mg，QD）单药治疗（恩杂鲁胺组）或恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗（7.5 GBq，6~8周/次）（恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组）。

主要终点是PSA-无进展生存期（PSA-PFS），次要终点包括影像学无进展生存期（rPFS）、PFS、PSA缓解率、健康相关生活质量（HRQoL）、总生存期（OS）和安全性。

患者特征

研究纳入符合条件的患者162例，其中恩杂鲁胺组79例，恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组83例。中位随访时间为20个月（IQR，18-21），数据截止时，恩杂鲁胺组的16例（20%）和恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的32例（39%）患者仍在接受治疗。

患者中位年龄为71岁（IQR，64-76），60%患者存在超过20个部位的远处转移灶，89例（55%）患者处于M1期，89例（55%）接受了多西他赛治疗，21例（13%）接受了醋酸阿比特龙治疗。

疗效

恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组和恩杂鲁胺组的中位PSA-PFS分别为13.0个月（95%CI：1.0-17.0）和7.8个月（95%CI：4.3-11.0）（HR，0.43）（图1A），中位PFS分别为14.0个月（95%CI：13.0-17.0）和9.4个月（95%CI：5.9-12.0）（HR，0.47）（图1B），中位rPFS分别为16.0个月（95%CI：14.0-19.0）和12.0个月（95%Cl：8.8-21.0）（HR，0.68）（图1C）。

图1. 两组患者PSA-PFS（A）、PFS（B）和rPFS（C）

在恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组和恩杂鲁胺组中，分别有77例（93%）和54例（68%）患者PSA降幅≥50%，65例（78%）和29例（37%）患者PSA降幅≥90%。两组中分别有19例（61%）和8例（27%）患者疼痛改善。

安全性

恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组最常见的不良事件（AE）为疲劳（75%）、恶心（47%）和口干（40%），32例（40%）患者发生3~5级AE，最常见的3级AE为贫血（4%）和血小板计数减少（1%）；恩杂鲁胺组最常见的AE为疲劳（70%）、恶心（27%）和便秘（23%），32例（41%）患者发生3~5级AE。共发生5起4级AE，其中恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组3起（低钾血症、颅内出血和焦虑），恩杂鲁胺组组2起（心脏疾病和肿瘤）；共发生4起5级AE，其中恩杂鲁胺联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617组3起（猝死、脓毒症和颅内出血），恩杂鲁胺组1起（猝死）。4~5级AE均与治疗无关。

ENZA-p试验结果显示，在恩杂鲁胺基础上加用¹⁷⁷Lu-PSMA-617可显著改善转移性去势抵抗性前列腺患者PSA-PFS，较恩杂鲁胺单药治疗抗肿瘤活性增强。在存在≥2项早期进展危险因素的患者中，需要开展进一步治疗更广泛地评估转移性前列腺癌的联合治疗，但整体来看，以¹⁷⁷Lu-PSMA-617为代表的新型放射性配体疗法打开了前列腺癌治疗的新大门。

【参考文献】

Emmett L, Subramaniam S, Crumbaker M, et al. [177Lu]Lu-PSMA-617 plus enzalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (ENZA-p): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 May;25(5):563-571. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00135-9. Epub 2024 Apr 12.