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ctDNA检测TNT后残留病灶能否指导局晚期结直肠癌非手术治疗策略？

04月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管局部晚期直肠癌(LARC)的治疗和疗效评估取得了进展，但尚不清楚哪些患者应该接受非手术治疗（NOM）。一项由美国约翰斯·霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心开展的单中心回顾性研究^[1]近期发表在Oncologist上，其评估了全程新辅助治疗(TNT)后循环肿瘤DNA （ctDNA）在预测治疗反应中的作用。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

不断优化治疗策略，筛选适合非手术治疗的局部晚期直肠癌患者

在过去的十年中，局部晚期直肠癌（LARC）的治疗发生了显著的变化，将所有(化)放疗和化疗放在术前的全程新辅助治疗（TNT），成为了当前的标准治疗策略。随着化疗、放疗等对疾病控制的改善，临床上对使用非手术治疗（NOM）以避免手术并发症越来越感兴趣。与在II/III期结直肠癌中使用循环肿瘤DNA（ctDNA）以避免不必要的辅助治疗类似，多项研究正在探索ctDNA以筛选适合NOM的LARC患者。此项单中心回顾性研究将ctDNA作为TNT后病理学、放射学和内镜下治疗反应的预测因子，以确定其在选择NOM患者中的效用。

TNT后ctDNA预测切除后残留病变的敏感度为23%，特异度为100%

此项单中心、回顾性研究纳入了所有，2021年2月至2023年5月，18岁及以上的、经影像学和组织学证实的LARC患者（cT3-T4NxM0或cTxN1-2M0）。TNT方案为25 Gy的短程放疗（RT），分5个疗程（5 Gy/次），加6个周期卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）或9个周期亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂（FOLFOX），或长程RT加卡培他滨加4~6个周期CAPOX或6~9个周期FOLFOX（1例患者因随访问题仅接受了3个周期FOLFOX）。此项研究排除了接受局部复发或转移性疾病治疗、微卫星高度不稳定或TNT后未行ctDNA检测的患者。

所有患者均接受MRI检查，MRI肿瘤退缩分级（mrTRG）由放射科医生确定。完全/良好的影像学反应为mrTRG1-2，较差反应为mrTRG3-5。ctDNA在多个时间点收集，包括治疗前、治疗中、治疗后和手术后。41例患者在TNT后接受了内镜下评估，临床完全缓解（cCR）或残留疾病由内镜医师确定。ctDNA水平均是由Natera’s Signatera Residual Disease Test确定。

表1. 手术组和非手术治疗组人口统计和肿瘤反应

研究共纳入44例患者。22例（50%）接受了手术，19例（45%）选择NOM, 3例(5%)在截止时间正在等待手术。将手术患者与NOM患者进行比较，发现TNT后cT分期、mrTRG和内镜下肿瘤反应有显著差异，且肿瘤距肛缘的距离具有差异的趋势(表1)。在22例接受手术的患者中，9例(41%)达到病理完全缓解（pCR），其中2例MRI有完全/良好的肿瘤反应，1例达到内镜下cCR（表1）。

图1. 整个治疗过程的ctDNA趋势

在22例有治疗前ctDNA检查的患者中，18例（82%）在TNT前检测到ctDNA。虽然所有患者的ctDNA水平都有所下降(图1)，但在TNT治疗后，3例（13%）患者仍可检测到ctDNA（表2）。TNT后ctDNA预测切除后残留病变的敏感度为23%，特异度为100%，阳性预测值（PPV）为100%，阴性预测值（NPV）为47%（表2）。在评估ctDNA预测mrTRG时，TNT后ctDNA预测不良肿瘤退缩的敏感度为16%，特异度为96%，PPV为75%，NPV为60%。所有影像学缓解完全/良好的患者在TNT治疗后均未检测到ctDNA。MRI预测TNT术后残留病变的敏感度为62%，特异度为22%，PPV为53%，NPV为29%。在评估ctDNA预测内镜下肿瘤反应时，TNT后ctDNA预测残留病变的敏感度为5%，特异度为95%，PPV为50%，NPV为54%。一例内镜下cCR患者在TNT后检测到ctDNA。内镜检查预测切除后残留病变的敏感度为58%，特异度为11%，PPV为47%，NPV为17%。

表2.TNT前后基于ctDNA的患者人口统计和肿瘤反应

ctDNA指导NOM治疗策略，尚待更大样本量研究确定

考虑到LARC手术治疗相关的并发症，包括大便失禁、大便频繁且急迫、性功能障碍，以及TNT提高了疾病控制，NOM已成为一个有吸引力的选择。然而，MRI、内镜检查和体格检查，往往高估了治疗效果，低估了残留疾病，这使得ctDNA分子检测成为提高检测效能的潜力选择。在此项真实世界的LARC人群中，ctDNA在检测TNT后残留疾病方面的敏感度(23%)和NPV(47%)较差，这表明单独ctDNA检测不足以确定哪些患者应该接受NOM。这些发现与先前评估ctDNA预测新辅助放化疗后pCR的研究一致，其中很大一部分治疗后ctDNA阴性的患者在切除后存在残留疾病。

据我们所知，GEMCAD-REVEAL和JANUS是首先提出ctDNA预测TNT后残留疾病的前瞻性研究。GEMCAD-REVEAL将评估TNT后ctDNA的NPV和PPV，以预测LARC的复发；JANUS将探索ctDNA与强化TNT治疗方案中的放射学、病理学和临床结果的关联。然而，在它们完成之前，临床上尚需依靠回顾性研究来指导ctDNA的应用。

此项研究样本量较小，并且长期随访有限，无法进行生存分析。ctDNA检测残留病变的敏感度和NPV可能高于本研究所示，因为手术组MRI肿瘤退缩差、内镜下残留病变和T3-T4肿瘤患者比例较高，达到pCR的比例较少。在ctDNA用于指导LARC患者的NOM治疗策略之前，尚需在更大样本的更高灵敏度检测的研究。

参考文献

1. Alden SL, Lee V, Narang AK, Meyer J, Gearhart SL, Christenson ES. Circulating Tumor DNA to Predict Radiographic and Pathologic Response to Total Neoadjuvant Therapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Oncologist 2024; 29(3):e414-e418.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid