脚踏实地行稳致远，仰望星空梦绘蓝天。由中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出的【CSCO MM圆桌派】学术交流项目，通过召集CSCO多发性骨髓瘤专家委员会“豪杰”，以脚踏实地的科研态度和对医学星空的无限向往，共同探讨多发性骨髓瘤（MM）的最新诊疗进展、临床研究热点以及面临的挑战和机遇，以期为MM的诊疗提供更加精确和个性化的方案。【CSCO MM圆桌派·第八期】如期举行！
本期特邀中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授、北京协和医院的李剑教授、苏州大学附属第一医院的傅琤琤教授以及中国医学科学院血液病医院的安刚教授作为讨论嘉宾，深入探讨MM的传统疗效评估和微小残留病灶（MRD）研究进展。同时特邀南方医科大学南方医院的魏小磊教授担任本次圆桌派主持人。【肿瘤资讯】特将讨论内容精编整理，以供学习。
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回望过去，MM主要依靠哪些传统疗效评估指标？
在MM的临床诊疗过程中，疗效评估是非常重要的环节，精准的评估可为后续治疗提供关键依据。由于MM的浆细胞比例分布特点（即骨髓中浆细胞比例分布不均），骨髓穿刺的评估结果并不准确。为了克服这一局限，后来临床上开始应用血清蛋白电泳（SPEP）和免疫固定电泳（IFE）测定血清和尿液中M蛋白的清除比例进行评估。
MM的疗效评估主要分为两大方面，一是肿瘤负荷降低情况，二是肿瘤引起的器官功能损伤的恢复程度。但MM的生物学特征较为特殊，骨髓瘤细胞在骨髓内分布并不均匀，因此与白血病不同，MM的评估不单纯依赖于骨髓穿刺中肿瘤细胞数量的显著下降来反映肿瘤负荷降低。传统的MM疗效评估主要依靠间接指标，即血尿M蛋白等（表1）。
表1.传统的MM疗效评估标准
传统疗效评估过程中主要存在哪些误区？
第一是检测手段有限，很多医院不能做尿轻链/M蛋白定性和定量鉴定。第二是很多临床医生以评估白血病的理念来评估MM。第三是当前的疗效评估过程中，往往忽视了对肿瘤引起的器官功能损伤恢复情况的评估。
首先，当前医保可报销的常规检测项目中，往往不包括对少见类型的MM，如IgD或IgE型的检测。其次，血清游离轻链检测包括通过对比不同稀释度下的检测结果来进行定量检测。然而，当血清游离轻链的浓度较高时，所需的对比稀释度也较大，这可能导致检测结果出现偏倚。再次，正如邱录贵教授所提到的MM通常依赖于间接指标来进行检测，因此可能面临同一患者在不同检测方法中表现出不一致的变化情况。
在当前的临床诊疗实践中，不同医疗机构得出的血清游离轻链和M蛋白的检测结果也存在显著差异。例如，血清游离轻链检测中不同的稀释比例可能影响最终的检测数据。
尿M蛋白检测在国内较新开展，而传统的MM评估多依赖于尿游离轻链检测，两者各有其特点和局限性，不能相互替代，更不能简单地将尿M蛋白检测的标准套用于尿游离轻链检测。
尿游离轻链检测无法准确反映克隆性和肿瘤负荷，其临床评估价值有限。且其稀释倍数计算问题也是一个重要的实际操作难点，进一步增加了结果解读的复杂性。而尿M蛋白检测的波动性较大，尤其是24小时尿液收集过程中可能存在误差，导致检测标准需设定得更为严格。
此外，在MM的疗效评估中一个常见的误区是忽视了髓外病变的监测。特别是对于基线时存在浆细胞瘤的患者，治疗过程中除了血液和尿液指标外，还应持续关注浆细胞瘤的变化。这一点对于全面评估治疗效果和制定后续治疗计划至关重要，需要引起医疗工作者的足够重视。
小结
一、由于MM的特殊生物学特征，评估不单纯依赖于骨髓穿刺结果，其传统疗效评估主要依赖于间接指标，如血尿M蛋白等，以反映肿瘤负荷降低情况和器官功能损伤恢复程度。
二、传统疗效评估过程中存在多个误区，包括检测手段有限、评估理念不准确、忽视器官功能损伤评估、不同医疗机构检测结果差异等问题。
三、尿M蛋白检测和尿游离轻链检测在MM疗效评估中各有特点和局限性，不能相互替代，且都存在操作上的难点和误差来源，需要严格设定检测标准。
四、在MM的疗效评估中，除了血液和尿液指标外，还应重视髓外病变的监测，特别是浆细胞瘤的变化，以全面评估治疗效果并制定相应的治疗计划。
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立足当下，MRD检测的临床意义及其实际应用面临哪些挑战？
随着新药时代的到来和新技术的不断涌现，使用传统的M蛋白检测技术已很难反映MM患者真正的缓解深度。2016 IMWG疗效标准中添加了对MRD的检测标准，证实了MRD阴性对MM患者整体预后具有重要临床意义。但在实际应用中，还需要考虑多种因素，如疾病的异质性、检测技术的标准化、MRD监测的最佳时机等。
MM中，MRD指导的治疗目前仍处于临床试验阶段，这主要基于以下几点原因：
第一，MM具有高度异质性，不同患者的疾病进程和治疗反应差异显著。例如MGUS-like患者，即使在未达到CR的情况下也能维持长期生存，那么对于此类患者MRD的价值有限。
第二，MRD检测技术在MM中的应用受到取材质量和检测方法的限制。由于MM的肿瘤细胞在骨髓中的分布不均，局部的骨髓穿刺可能无法全面反映整个骨髓的MRD状态。
第三，MM中MRD阴性并不代表肿瘤细胞的彻底清除，而只是在现有检测方法下未能检测到，因此用uMRD（未检测到MRD）来表述可能更为准确。
第四，MRD检测的标准化是关键，包括流式细胞仪的参数设置、分析的细胞数、抗体Panel的选择和克隆统一性等。目前推广的EuroFlow方法提供了一套标准化流程，但实际操作中仍需确保敏感性和标准化的一致性。
最后，MRD监测应在患者达到深度缓解后进行如获得CR（至少是≥VGPR）后，或自体造血干细胞移植前后。而不是在每个疗程都需要进行，以避免不必要的医疗资源浪费。
展望未来，如何让MM疗效评估更精准规范？
目前的检测技术如NGS（二代基因测序）或NGF（二代流式细胞术）主要用于测定肿瘤细胞的残留数量，但尚无法评估这些残留细胞的恶性程度。例如，低危和高危MM患者即便均达到10-5的MRD水平，高危患者的疾病可能更快复发，而低危患者可能维持更长时间无病生存。初步研究表明，残留肿瘤细胞的性质可能随治疗进程发生变化，与初诊时有所不同。尤其MM以其高度异质性和克隆多样性而著称。因此，未来若能开发出一种检测手段来评估残留肿瘤细胞性质，将对临床治疗提供重要补充。
随着对MM认识的不断深化和新药物的应用，患者的缓解深度有所改善，我们正逐步朝着治愈或实现长期生存的目标迈进。在临床实践中，首先应确保对患者进行精确诊断和规范治疗。在规范治疗的基础上，根据患者的预后特征、生物学行为、临床特点以及体能状态，制定个性化的诊疗方案。
治疗过程中，定期进行疗效评估至关重要，这包括常规的M蛋白检测（定量和定性）、临床状况评估、髓外病变监测，以及在患者达到良好缓解后进行的MRD监测。需要注意的是，MRD阴性虽有其价值，但并非所有患者都必须追求MRD阴性。
总体而言，我们应遵循规范的诊疗路径，对于尚未解决的问题开展临床研究，以解答实践中遇到的问题，并不断优化治疗方案，提高患者的生活质量和生存期。
近年来，通过交流和观察，可以发现国内在规范化疗效评估方面取得了显著进步。期望通过今天的讨论，大家能对规范化疗效评估提出更多建设性意见，共同推动我国多发性骨髓瘤治疗水平的提升。
当前，MM的治疗水平不断提升，治疗效果的提高不仅仅体现在MRD阴性率的增加，更重要的是要实现患者的病痛缓解、高质量的长期生存。这需要在治疗过程中同时关注疗效的最大化和副作用的管理。只有这样，患者才能获得高质量的生存，并尽可能达到预期寿命。
总结
MM作为一种不可治愈的疾病，其疗效评估在诊疗过程中至关重要。传统的疗效评估方法，如M蛋白检测，虽为临床提供了重要依据，但仍存在诸多局限性。新一代技术如NGF和NGS为MM的疗效评估提供了新的可能。MRD的检测逐渐成为评估疗效和预测复发风险的重要手段。虽然MRD的应用也面临着不小挑战，但其在推动MM治疗向个性化、精准化方向发展的道路上仍具有重要意义。未来，随着技术的不断进步和临床应用的深入探索，相信我们能够更准确地评估MM的治疗效果，为患者提供更优质、更有效的治疗策略。
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