2024年4月5日至10日，第115届美国癌症研究协会（AACR）年会于美国加利福尼亚州圣地亚哥成功召开。作为全球最富盛名的癌症领域顶尖学术会议之一，此次AACR大会中，多项临床前及临床研究报告了最新进展。其中，在肝细胞癌（HCC）领域，除了以靶免模式为延伸的更多临床探索外，我们还观察到很多创新药物、创新靶点的新进展，显示了该领域令人瞩目的光明未来。我们特邀中国科学技术大学附属医院肝胆外科刘连新教授与四川大学华西医院肝脏外科王文涛教授对本次AACR大会中HCC领域相关研究进展进行点评，并展望新靶点、新药物的探索方向。
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特邀专家
中国科学技术大学生命科学与医学部党委书记
中国科学技术大学附属第一医院 （安徽省立医院）党委书记
中组部“万人计划”领军人才入选者
教育部长江学者特聘教授
科技部中青年科技创新领军人才
科技部重大研发专项首席科学家
教育部创新团队发展计划首席科学家
国务院特殊津贴获得者
国家卫健委有突出贡献的中青年专家
中国医师协会外科医师分会副会长
中华医学会外科学分会委员
实验与转化医学学组副组长
中国临床肿瘤学会微创外科委员会候任主委
中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主委
美国外科学院会员(FACS)
英国皇家外科学院会员(FRCS)
国际肝胆胰协会委员(IHPBA)
国际腹腔镜肝切除委员会创始会员 (ILLS)
国际肿瘤和消化外科医师委员会委员(IASGO)
英国肝胆胰协会荣誉会员(GIHPBA)
四川省“天府万人计划”天府名医
四川省学术与技术带头人
四川省有突出贡献专家
中宣部“最美医生”，“中国医师奖”获得者
四川省卫生健康领军人才
四川省抗癌协会肝癌专业委员会 主任委员
四川省医创会肝胆胰分会 会长
四川省医师协会包虫病专业委员会 主任委员
四川省医学会器官移植专委会 副主任委员
中华医学会外科分会手术学组 委员
中华医学会肿瘤分会肝癌学组 委员
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专委会 副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会结肠癌肝转移专委会 副主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会 副秘书长
中国医促会器官肝脏移植分会 常委
承担多项国家重大专项子课题和国自然基金、省重点课题，发表SCI论文100余篇
Q1. 本次AACR大会中，晚期肝癌领域的研究依旧有着不少“老瓶装新酒”的组合，在这些探索中，我们也看到了一些新的方向。您对此次AACR大会中肝癌领域靶免联合方案的研究进展有怎样的看法呢？
刘连新教授：基于免疫检查点抑制剂联合以抗血管生成药物为基础的靶免联合方案无疑是当下晚期HCC一线治疗的标准治疗方案之一。抗血管生成药物对免疫微环境的调节使其与免疫检查点抑制剂协同增敏，达到更好的疗效，但是不同的抗血管生成药物由于作用位点及药物自身特性等因素的细微差别，都可能对最终的疗效造成影响。研究者们一直在积极探索不同的联合方案，尝试带给患者更多获益。
此次AACR大会的口头报告环节中，一项IB/II期研究便探索了帕博利珠单抗+索拉非尼的联合方案在晚期HCC治疗中的应用[1]。这项研究允许纳入既往接受过一线系统治疗的患者，患者将首先接受4周的索拉非尼单药诱导治疗，并在随后接受索拉非尼+帕博利珠单抗联合治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，除了以客观缓解率（ORR）作为研究主要终点外，研究者还做了一些探索性的分析，根据基线时与诱导治疗后的单核细胞分析探索索拉非尼的诱导增敏作用。
在27例可评估的患者中，4例患者既往接受过其他联合方案的治疗。ORR为33% (95% CI: 18 - 52%) p= 0.08，最佳缓解表现为PR（n=9，33%)，其中1例患者接近CR，另有12例患者为SD （44%），6例患者PD（22%）。患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.8个月(95% CI: 3.4 - 16.3)和28.5个月(95% CI: 15.2 - 57.7)，52%的患者AFP下降>50%，这是非常出色的疗效表现。安全性方面，在37例患者的安全评估集中，最常见的≥3级治疗相关不良事件为高血压(16%)、免疫相关不良事件(11%)、疲劳(8%)和腹泻(8%)，整体耐受性也可以接受。
从基线至免疫治疗开始的C1D1，患者的CD8+T细胞增加5.5% ，Tregs较基线了下降14.73% ，分析提示免疫治疗开始前Tregs的增加与较差的OS相关(HR: 1.8;P=0.03)，而较高的Teff/Tregs则与更好的PFS相关（HR: 0.4；P=0.036)。基线至C4D1期间，Tregs百分比的增加可能导致更差的PFS（HR: 2；P=0.03)。结合目前一线靶免联合治疗III期研究数据来看，整体的OS区间在21~27.3个月，ORR区间在24%~33.2%,虽然此次报道的帕博利珠单抗联合索拉非尼的研究样本量小，但考虑到纳入人群等因素，其展现的疗效及安全性数据还是很令人期待的。同时，探索性分析也索拉非尼良好的免疫微环境调节作用，我们期待后续该方案的进一步探索。
王文涛教授: 此次AACR靶免联合的临床研究并不多，有一项真实世界回顾性分析，在中国国内的临床实践中再次肯定了T+A在不可切除的HCC患者一线、二线治疗中的疗效和安全性[2]。共有35名和13名患者分别接受Atezo+Bev一线和二线治疗。mRECIST评估的总体ORR和DCR分别为60.4%和75.0%，而肝内和肝外器官特异性应答率（OSRR)分别为59.4%和62.5%。中位随访达14.5个月，一线患者的mPFS为8.5个月（95%CI:4.4,11.2），二线患者为5.1个月（95%CI:2.1,7.9）。中位TTP为7.6个月，未达到OS中位值。这个真实世界研究的数据相较于IMbrave150的数据有较高的提升，ORR超过了50%，可惜具体的基线数据没有披露，这部分人群的基线数据也非常值得关注，因为一直以来我们都希望能找到靶免联合高获益人群的特征。
除了单纯的靶免治疗外，靶免联合局部治疗（如TACE、HAIC）在潜在可切除患者的转化治疗也是近年来火热的探索方向。此次大会中报告了一项卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合HAIC在不可切除的HCC患者中作为转化治疗的单臂临床研究[3]，研究总计纳入了22例患者，在数据截止日时，ORR达到了44.4%，其中3例患者达到CR，15例患者经影像学评估符合手术切除标准，其中8例患者成功接受了手术，皆为R0切除。pCR率为25%，MPR率为37.5%。该研究显示了这个三联方案在初始不可切除患者中转化治疗的可行性。
总体看来，无论双药联合还是三联方案在转化治疗中的应用都有很多探索，而靶免治疗在晚期HCC中目前仍然占据中流砥柱的地位，我们也期待看到这些联合治疗模式取得进一步成功，尤其是我们外科医生比较关注的转化治疗的长生存数据，期待未来能为患者带来更丰富的治疗选择。
Q2. 前述中也提到了一项真实世界研究，回顾性分析了T+A在一线和二线治疗中的疗效数据。在靶免模式建立了一线治疗新格局之后，二线治疗中我们也同样面对较大未被满足的临床需求，结合此次AACR公布的临床研究数据，您对于晚期HCC的二线治疗有哪些看法？
刘连新教授：晚期HCC的二线治疗用药首先需要考虑患者既往一线接受的治疗方案。由于此前一段时间内，抗血管生成TKI单药都是一线标准治疗方案，即便在靶免治疗时代，一线TKI治疗依然可以为患者带来长期的PFS获益，例如在LEAP-002研究的中国亚组中，仑伐替尼单药的一线PFS也可达到8.3个月[4]。因此，即便如今靶免模式已经成为一线标准治疗模式，但很多二线治疗的研究依然是针对TKI经治患者。
例如此次AACR大会中报告的基于肿瘤新抗原制定的个体化癌症疫苗联合免疫治疗的二线治疗方案，一项IB/IIA期临床研究评估了个体化癌症疫苗联合帕博利珠单抗在晚期HCC患者中的应用[5]。研究纳入了一线接受TKI治疗后进展的患者，在经过至少一次治疗后，36例患者未发生剂量限制性毒性（DLT）或≥3级的治疗相关不良事件，常见的治疗相关不良事件为注射部位的反应，比例达到了41.6%。疗效方面，ORR达到了30.6%，其中8.3%的患者达到了CR，安全性和临床活性的角度都支持该治疗方案的更进一步探索。而细胞层面的分析结果也提示扩增的T细胞克隆成功被递送至肿瘤中，提示了这种治疗方案的可行性，后续一项以OS为主要研究终点的验证性III期研究正在计划中。目前看来，这或许是一种可行的治疗思路，未来随着III期研究结果的公布，或将有望提供一种全新的联合治疗方案。
而对于靶免联合这种目前更常用的联合治疗方案经治患者，目前尚无具有高级别循证医学证据支持的后线治疗方案，此次大会也未报告相关结果，或许肿瘤疫苗的探索也将为这类患者的治疗提供新思路。希望未来更多研究从不同的角度探索二线治疗的新方案。
Q3. 目前，继靶免联合模式横空出世以来，HCC领域的系统治疗似乎缺乏新的突破口，精准治疗与耐药机制是目前较为热门的探索方向。结合此次AACR报道与您的临床经验，您如何看待这两个探索方向？
王文涛教授：毫无疑问，精准治疗是当下肿瘤治疗的主旋律之一。但在HCC的系统治疗中，此前未能找到类似非小细胞肺癌驱动基因那样的精准治疗靶点，而靶向治疗集中于针对肿瘤生物学特性的抗血管生成治疗，例如此前已经获批的索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼等。HCC精准治疗可以说是前路漫漫，但可喜的是，探索从未停止。
一般AACR大会中的报告主要以基础研究居多，此次也报道了一项研究，探索了PD-1和ALK-1双抗药物Nivo813在体外模型中的数据[6]。激活素样激酶受体1（ALK-1）是一个潜在的治疗靶点。此前靶向ALK-1的GT90001联合纳武利尤单抗二线治疗晚期HCC的II期临床研究报告了ORR达到了40%，提示了这种模式的可行性。而此次Nivo813则在小鼠模型中显示出较纳武利尤单抗更强的抗肿瘤活性，期待该药物在临床试验中的表现。
另一种值得关注的新药是选择性FGFR4抑制剂Irpagratinib（ABSK011）[7]，作为精准作用于FGFR4的创新靶向药物，ABSK011在临床前体外模型中显示了与仑伐替尼、T+A、PD-L1抑制剂、SHP2抑制剂、EGFR拮抗剂等药物联合使用的协同增效作用，这为其之后在临床研究中以联合方案进行探索打下了基础。总之，目前的探索都仍处于初级阶段，接下来仍有很长的路要走。
而在耐药方面，目前主流的靶免模式耐药机制错综复杂，原发性耐药和继发性耐药又可能由不同的因素导致，各种内在、外在因素动态变化、相互依存，为耐药后治疗策略的研发带来巨量困难。整体看来，原发性耐药的重点依然是肿瘤免疫微环境的调控，而继发式耐药可能有更多信号通路的参与，仍需要更深层次的分析以揭示其具体机制，目前也有很多探索，但真正能广泛用于指导HCC临床实践的还有待探索，我们临床也非常期待。
Q4. 最后，此次AACR也报道了一些新的治疗药物和靶点，您能否简单谈谈这些可能值得我们未来关注的新药和新靶点？
刘连新教授：目前有很多研究尝试探索或新或旧的靶点，例如TIM3、TIGIT、ILT4等，很多研究仍处于“大海捞针”的阶段，针对多种实体瘤开展，未来也有希望为肝癌患者带来获益。
此次AACR大会也有一些研究报告了新靶点精准治疗的相关结果，例如ILT4，NGM707-IO-101研究便探索了ILT-2/ILT-4抑制剂NGM707联合帕博利珠单抗的剂量递增队列数据[8]，结果显示该联合方案在实体瘤的治疗中，在所有剂量水平下都是安全且耐受性良好的，并已经观察到早期疗效信号，后期研究结果也将保持更新；另一项I期研究探索了ILT4抗体MK-4830联合帕博利珠单抗在实体瘤中的探索，结果虽然无法令人满意，但提示安全性可控，其探索思路值得肯定[9]。
王文涛教授: 其实免疫微环境我们也谈了好几年了，此次AACR报道了一个新的单抗-VISTA单抗。那么先简单介绍一下VISTA，它是T细胞活化V结构域Ig抑制因子，肿瘤微环境中，在肿瘤细胞及免疫细胞中均存在异常高表达，抑制了抗肿瘤免疫应答，并介导了免疫治疗的耐药。针对这个靶点的新药VISTA单抗KVA12123和W0180的I期研究数据也在此次AACR披露，未来它们也都将联合帕博利珠单抗进行更深入的探索[10,11]。目前，虽然这些新药在HCC中的探索还相对滞后，但我们坚信随着研究的进一步深入，未来有机会给HCC的治疗带来新的曙光。
总之，随着免疫治疗的地位逐渐牢固，如何调节免疫微环境，使免疫治疗增敏，将是新药的重要探索方向，我们也期待未来看到更多相关突破。
帕博利珠单抗联合索拉非尼的疗效和安全性尚需大规模临床试验进行验证；帕博利珠单抗联合其他药物均未获批肝癌适应症。
[1] Renuka Iyer, et al. CT210 / 10 - Phase Ib/II study of sorafenib (SOR) and pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). 2024 AACR.
[2] H. Zhang, et al. 5097 / 19 - Effectiveness and safety of atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma: A multicenter, retrospective real-world study in China. 2024 AACR.
[3] L. Zhao, et al. 2395 / 10 - Camrelizumab combined with apatinib and hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) as conversion therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma(HCC): A single-arm exploratory clinical study. 2024 AACR.
[4] Qin SK, Xu R, Pan HM, et al. First-line lenvatinib ± pembrolizumab for advanced hepatocellular carcinoma: LEAP-002 China subgroup. APASL 2024, Abstr 100797.
[5] M. Yarchoan, et al. 1191 / 25 - Personalized neoantigen DNA vaccine GNOS-PV02 and pembrolizumab as second-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma. 2024 AACR.
[6] Qingqing Zhou, et al. 2735 / 26 - High affinity and potent anti-tumor efficacy of Nivo813, an anti-PD-1/ALK-1 bispecific antibody, in pre-clinical studies for solid tumors. 2024 AACR.
[7] N. Zhang, et al. 1228 - Selective FGFR4 inhibitor Irpagratinib (ABSK011) exhibits broad synergistic and combinatory anti-tumor effects with other therapeutic agents in preclinical HCC models. 2024 AACR.
[8] J. S. Wang, et al. CT099 / 7 - NGM707 in combination with pembrolizumab in advanced or metastatic solid tumors: Preliminary results from dose escalation. 2024 AACR.
[9] L. L. Siu, et al. CT104 / 12 - Results from a phase 1 study of the anti-immunoglobulin-like transcript 4 (ILT4) monoclonal antibody MK-4830 plus pembrolizumab in patients with previously treated advanced solid tumors. 2024 AACR.
[10] E. Y. Yu, et al. CT068 / 18 - Interim results of the ongoing phase 1-2 clinical trial of KVA12123, an engineered IgG1 targeting VISTA, as monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors. 2024 AACR.
[11] C. Gomez-Roca, et al. CT181 / 9 - First-in-human phase I of anti-VISTA monoclonal antibody W0180 with and without anti-PD-1 pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic solid tumors. 2024 AACR.
审批编号：MI-PD1-5801-CN
过期日期：2025-4-17
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