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邹冬玲教授│有章可依，有据可循：PARPi after PARPi 应用的可行性

04月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自2018年首个PARP抑制剂（PARPi）奥拉帕利在中国上市以来，PARPi在卵巢癌中的应用日益广泛。PARPi维持治疗能够显著延缓疾病复发，改善患者生存预后，目前已成为晚期上皮性卵巢癌患者全程管理的关键环节。随着PARPi在晚期卵巢癌的广泛应用，越来越多的铂敏感复发（PSR）卵巢癌（OC）患者既往接受过PARPi维持治疗，因此患者在复发时再次接受PARPi维持治疗能否会获益是临床医生关注的热点问题。本文特别邀请到重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心主任邹冬玲教授针对目前PARPi再挑战的RCT研究以及最近发表的真实世界研究结果进行总结与讨论，以期对这一热点话题进行充分的讨论，更好地指导临床实践。

本期特邀专家——邹冬玲教授

邹冬玲教授

主任医师

重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心主任/类器官转化研究实验室主任
医学博士博士生导师卵巢癌MDT首席专家
美国希望之城国家医疗中心、美国辛辛那提大学癌症研究所访问学者
重庆英才创新创业领军人才、重庆市中青年高端后备人才
CACA中国青年科学家
全国三八红旗手
中国抗癌协会理事
中国优生优育协会妇产科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会副主任委员
中华医学会妇科肿瘤分会青年学组副组长
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会常务委员
中国抗癌协会多学科专业委员会常务委员
北京医学奖励基金会妇科肿瘤专家委员会副主任委员
国家癌症中心卵巢癌质控专家组成员
重庆市妇科肿瘤质控专委会主任委员
重庆抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
中国医促会妇产科分会青年委员会常务副主委
中国青年科技者协会会员
AJOG中文版青年编委，JCO中国青年编委，《机器人外科杂志》青年编委，
《中国肿瘤临床》青年编委，《医学参考报》青年编委

获重庆市科技进步二等奖，中国抗癌协会科技进步二等奖

有章可依：PARPi再挑战指南最新推荐

基于OREO研究最终的结果更新，2024NCCN卵巢癌v1版指南增加了针对PSR卵巢癌患者PARP抑制剂再维持治疗的人群适用条件，即对于BRCA1/2突变患者，前线PARP抑制剂维持治疗期间未发生疾病进展，可再次使用PARP抑制剂维持治疗（2A类）¹。

图1. 2024NCCN卵巢癌指南V1推荐铂敏感复发治疗路径

再添新证：真实世界研究结果增加PARPi再挑战信心

一项来自重庆大学附属肿瘤医院妇瘤中心的回顾性研究，旨在比较既往接受过PARPi维持治疗的患者再次接受PARPi维持治疗或不进行任何维持治疗的预后差异²。研究筛选了自2018年5月至2023年10月医院数据库记录的479例上皮性卵巢癌（EOC）患者的临床资料，对既往接受过PARPi维持治疗的PSROC患者队列进行综合分析，共纳入39例符合研究标准患者进行后续分析。其中，16例患者再次接受PARPi作为复发后维持治疗的方案（A组），23例患者未接受任何维持治疗（B组）。分析PARPi再次使用的有效性和安全性。对其中1例维持治疗过程中进展患者的肿瘤组织采用BGISEQ-500（华大基因）进行二代测序（NGS）分析。从两组患者的临床特征，包括年龄、国FIGO分期、BRCA基因突变状态和二次减瘤术等情况来看，两组间匹配良好（表1）。

表1.患者基线特征

此项单中心的真实世界回顾性研究表明，PSR患者化疗缓解后接受PARPi再挑战方案相较于不维持治疗具有优越的临床益处：相较于不进行维持治疗（B组），再次接受PARP维持治疗能够延长PSR患者的中位PFS约12个月，两组患者的中位PFS分别为20个月和8个月（HR 0.238, 95%CI 0.093–0.610, p = 0.001）（图3 ）。在截至随访时，A组中仍有10例（62.5%）患者在继续接受维持治疗，而B组23例患者中仅有4例（17.4%）未发生疾病进展/死亡事件。在接受PARP抑制剂再维持治疗的患者中观察到的最长PFS为46个月，目前尚未发生进展。

图3-1.png

图3. PFS Kaplan-Meier曲线: PARPi再挑战（A组），未接受维持治疗（B组）

本研究发现，对比初治手术肿瘤样本以及复发后二次减瘤术肿瘤组织中，在复发盆腔肿瘤组织中观察到不同的体细胞突变谱，且突变计数增加。

图4-1.png 图4. 初始手术及二次减瘤术样本肿瘤突变数量

对1例在氟唑帕利维持治疗过程中发生进展的患者进一步分析与比较初始手术盆腔肿瘤样本以及二次减瘤术盆腔肿瘤样本的基因图谱的变化。对基因图谱分析发现RAD52, MYC以及FGF6三个基因在复发的肿瘤样本中显著扩增，提示RAD52, MYC, FGF6基因表达的改变也可能与PARPi维持治疗出现耐药有关。

图5.png 图5. 初始手术和二次细胞减灭术的盆腔肿瘤组织中主要基因谱变化

在2023年SGO大会上公布的另一项关于PARPi再挑战的单中心研究同样证实铂敏感复发卵巢癌患者依然可能从PARPi再治疗中获益，特别是对于对上次化疗完全缓解的患者(图6)³。但不容忽视的是，大多数患者的第二次PARPi中位治疗持续时间（4.2个月, 1.0-16.7个月）比第一次PARPi治疗持续时间（11.2个月, 2-33.5个月）短。提示需确定相关生物标志物以选择合适的PARPi再治疗患者。

图6.png 图6.（A）PARPi1至下一次治疗时间1（TTNT1）和（B）PARPi2至下一次治疗时间2（TTNT2）.

专家点评

结合目前的研究进展，您如何看待PSR患者化疗响应后继续接受PARPi维持治疗？

邹冬玲教授：自2018年奥拉帕利进入中国，开启了中国卵巢癌患者维持治疗的格局。目前，PARPi维持治疗已经成为了晚期卵巢癌患者全程管理中不可或缺的重要环节，因此，现在临床上不断会遇到既往接受过PARPi维持治疗的复发患者。23年底OREO 最终研究结果更新，证实了在铂敏感复发人群中PARPi后PARPi的PFS获益。基于此，在24年V1版的NCCN卵巢癌指南也推荐“BRCA1/2突变患者，前线PARP抑制剂维持治疗期间未发生疾病进展，可再次使用PARP抑制剂维持治疗”，这无疑增强了医患双方对PARPi再挑战的信心。同时，我们中心的真实世界研究同样证实了，PARPi再挑战的临床获益。这些RCT研究以及RWS都将为国内的指南更新提供重要参考。但值得注意的是，OREO入组的患者为PARPi初次维持治疗有效的患者：若PARPi初次治疗为一线维持治疗，则初次治疗时间在 BRCAm患者中需≥18个月、在 BRCAwt患者中需≥12个月；若PARPi初次治疗为二线或二线以上维持治疗，则初次治疗时间在 BRCAm患者中需≥12个月、在BRCA wt患者中需≥6 个月。因此目前指南对于再挑战的患者要求未在前一次的维持治疗中发生疾病进展，也就是未发生PARPi耐药。目前的真实世界研究，也发现PARPi 2维持治疗的治疗时长是明显短于PARPi 1的，这些也提示我们在第二次PARPi维持治疗的时候应当考虑上一次维持治疗的时长，预测患者对于PARPi再挑战的获益程度。

对于在PARPi维持治疗过程中进展的或者，您如何制定维持治疗方案？

邹冬玲教授：随着PARPi的临床应用日益增多，PARPi 出现耐药并导致肿瘤进展终将成为不得不面对的问题。对我们中心的1例PARPi耐药的患者基因图谱分析，我们发现了同源重组修复通路相关基因的扩增，这提示可能与PARPi耐药相关。一方面，明确PARPi耐药的机制及其相关生物标记物，令一方面用生物标志物选择合适的治疗方案和/或进行合理的药物联合以克服获得性耐药将需要继续进一步的研究。

对于after PARPi的复发患者的治疗方案制定，您会从哪些方面考虑？

邹冬玲教授：对于既往接受过PARPi的铂敏感复发患者，我们还是会按照指南推荐的诊疗路径考虑手术、化疗以及后续的维持治疗。现在已经有越来越多的妇瘤医生开始关注，PARPi维持治疗对于患者病灶以及二次减瘤术的影响，目前也有一些相关临床研究在进行探索。另外，现有RCT研究的事后分析或者RWS也发现PARPi会对后续的化疗产生影响，且对不同药物的影响程度不同。但整体缺乏对于PARPi对二次减瘤术的影响以及后续化疗药物的选择明确的证据，期待更多的临床研究给出明确的答案。

参考文献

[1] 2024 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）
[2] Lin Zhong , Haixia Wang , et al. PARP Inhibitor Rechallenge Could be an Effective Strategy in Platinum-Sensitive Ovarian Cancer: A Retrospective Study. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. 2024, 38(3): 2609-2619
[3] Hua Yuan, Hongwen Yao, Ning Li, et al. PARPis after PARPis in patients with recurrent epithelial ovarian cancer: A single institutional experience. 2023 SGO: Poster#1270.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-高惠