在精准靶向治疗时代，间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）极大地改善了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的生存获益。特别是第三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗的无进展生存期（PFS）有望超过5年，引领ALK阳性晚期NSCLC从“慢病化”逐渐走向“治愈”。在患者长期治疗过程中，总体耐受性良好，但临床仍应特别注意治疗相关不良反应（AEs）的监测和管理。日前，Lung Cancer在线发布了《A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib》（下简称“指南”），以更好地指导临床实践，使患者获益最大化。【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授分享其临床诊疗经验。
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
北京协和医学院研究生院 博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向治疗及免疫治疗。擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护。
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文70篇，累计影响因子245。
Q1：CROWN研究巩固了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的一线治疗地位。洛拉替尼的获批上市及进入医保，使很多患者能够从中获益。请您结合您的临床应用体会谈一谈，您在临床应用过程中，对其印象较为深刻的方面有哪些？
李峻岭教授：作为唯一具有独特大环结构的强效三代ALK-TKI，洛拉替尼具有更强的抗肿瘤活性、更广的抗ALK突变谱和更高的中枢神经系统（CNS）穿透性，打破既往治疗的局限，为ALK阳性NSCLC患者带来了突破性获益。既往临床将其作为后线治疗选择，但CROWN研究结果显示，中位随访36.7个月时，洛拉替尼的3年PFS率为63.5%，中位PFS至今仍未达到，预测有望超过5年，降低疾病进展或死亡风险达70%以上[1,2]。
且洛拉替尼较强的CNS穿透力，使其能够更大程度降低CNS进展风险。在基线无脑转移患者中，洛拉替尼治疗的3年无颅内进展率高达99.1%；在基线脑转移患者中，洛拉替尼能够显著延缓颅内进展，降低疾病进展或死亡风险高达79%[1]，为ALK阳性NSCLC患者，尤其是脑转移患者带来了更长生存可能。
在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的CROWN研究亚裔人群随访数据显示[3]，洛拉替尼在亚裔人群中的疗效显著，与全球人群获益相似，为我国临床应用该药提供了循证支持。临床治疗过程中可以看到，超5年的PFS预测会明显减轻患者的恐惧，增加患者的治疗信心。基于其优异数据，目前临床推荐洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗方案。
Q2：近日，《A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib》在Lung Cancer上重磅发布，为临床规范使用洛拉替尼提供了指导。洛拉替尼常见不良反应有哪些？临床应遵循怎样的处理原则？
李峻岭教授：在临床治疗ALK阳性NSCLC时，除了希望患者拥有长的生存时间，还希望在患者长期生存过程中，患者的生活质量不受过多影响。洛拉替尼长期治疗安全性良好，临床常见AEs包括高脂血症、水肿等，多为轻至中度，其发生的典型时间线见图1。大多数AEs可通过调整剂量（包括减量或/和中断给药、合并用药）得到有效的管理或逆转，通常不影响疗效及患者的生活质量。最新发布的指南推荐[4]临床遵循“准备、监测、管理、重新评估”的一般模式（图2）简化AEs管理，并根据患者实际情况、可操作性，为患者提供个性化护理。
图1 洛拉替尼相关不良反应发生的典型时间线
准备
事先告知患者及其家属使用洛拉替尼治疗的预期结果，包括可能发生的AEs及评估频率，帮助患者能够及时识别、报告AEs，以实现药物的最佳管理。在治疗开始前，应进行基线评估，包括神经学评估、脑部MRI等在内的多次评估。在基线时和治疗过程中定期检查心血管功能、评估空腹血糖、监测血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白等。此外，在基线时，应评估可能引起或加重洛拉替尼相关AEs的合并症、合并用药，防止任何潜在的药物相互作用。
监测
洛拉替尼的推荐起始剂量为100mg/d。一旦开始治疗，应定期检查洛拉替尼治疗相关AEs及其严重程度。在两次随访间应监测和报告的AEs包括认知和记忆变化、幻觉、言语改变、周围神经病变；随访时可进一步评估体重、血压、血脂等的变化。
管理
若监测期间出现AEs，对于无症状或仅轻微症状，可通过改变生活方式和/或药物干预来缓解；若出现轻度或重度CNS症状，建议调整药物剂量，包括暂时中断给药、减量（可从100mg/d，降至75mg/d，随后降至25mg/d）或两者兼有。特别严重的情况下，患者可能需要永久停药，但这种情况非常少见。
重新评估
应在每次随访时进行重新评估。对于发生AEs且需要调整剂量的患者，应至少每月重新评估一次，直至症状改善。一旦症状稳定，建议进行3个月随访。对于需要减量的非实验室AEs（non–laboratory-based AEs），若仍存在中度或重度症状，应继续采取缓解策略，若症状持续存在，可进一步减量；若症状改善，应维持洛拉替尼剂量；若缓解策略效果良好或患者病情控制不佳，则可能需要增加剂量达到既能耐受又能控制疾病的剂量水平。对于需要中断给药的患者，应暂停持续至AEs症状改善至患者仅受到轻度困扰/功能影响。这通常需要数周时间，而在中断给药期间应约每两周进行一次审查评估。
图2 洛拉替尼AE一般管理流程图
Q3：不同ALK-TKIs的AE发生谱存在差异，熟知药物的AE有助于临床进行个体化的用药管理。洛拉替尼有哪些独特的AE？具体应该如何处理？请您分享一些您的临床处理经验及建议。
李峻岭教授：洛拉替尼治疗的安全性特征与其他ALK-TKIs既有相似性，又存在差异性。如部分二代ALK-TKIs也可能发生体重增加；一线ALK-TKI引起的水肿在洛拉替尼治疗过程中亦可能发生，需要重视。而洛拉替尼还有其独特的AEs，包括高脂血症、周围神经病变和CNS反应等[4,5]。但通过合理用药和密切监测，我们可以帮助患者更好地使用洛拉替尼，最大程度地发挥洛拉替尼的疗效，降低其潜在风险。
高脂血症
高脂血症是洛拉替尼治疗期间最常报告的AE，临床最常见的为高胆固醇血症、高甘油三酯血症。一般在治疗2周左右便可能出现血脂升高，但通常仅为实验室检查异常，且可控，很少导致给药中断。且与克唑替尼治疗组相比，即使存在高脂血症，洛拉替尼治疗组的心脏事件发生率并未增加[1-4]。克唑替尼可能造成QT间期的延长，而洛拉替尼治疗并未明显延长QT间期。其主要的管理策略（图3）为：
在洛拉替尼治疗前应评估患者的血脂和整体心血管疾病风险。若基线血脂、整体心血管疾病风险较高，应在洛拉替尼治疗前或治疗期间给予降脂药物治疗。若胆固醇水平异常，但整体心血管疾病风险较低，可频繁监测、观察等待。
在洛拉替尼治疗1月后，应监测所有患者的血脂升高情况。若血脂正常，应继续服用洛拉替尼，并在每次随访时再次评估。
在首次出现明显的高脂血症体征时，建议使用他汀类药物进行管理。临床多推荐瑞舒伐他汀，通常不建议使用阿托伐他汀，因其可能存在相互作用。治疗后若仍存在高脂血症，建议增加剂量或换用/联合其他降脂药治疗，我们会推荐患者使用依折麦布联合他汀类药物治疗。随后，每月重新评估一次血脂，直至血脂水平稳定或改善。若接受了最大剂量的降脂药物治疗仍未能控制高脂血症，则应考虑减少洛拉替尼的剂量。当然减量的前提是患者病情能够得到较好的控制。
图3 洛拉替尼导致高脂血症的管理
水肿
洛拉替尼治疗相关水肿最常见为外周水肿或肿胀，中位发生时间为42天，中位持续时间为163天。水肿是药物减量的最常见原因，临床应充分评估可能导致水肿的疾病或合并症，如患者是否存在心脏问题、肾脏疾病、甲状腺功能障碍等。同时，在每次随访时评估水肿体重，确定水肿对患者或患者的日常功能的影响程度（图4）。
若患者出现水肿但并未感到困扰，可通过改变生活方式的方法缓解；
对于造成患者轻度或中度困扰的水肿，可通过理疗、淋巴引流按摩、弹力袜等方式进行干预，必要时可使用利尿剂进行管理，但利尿剂可能导致电解质失衡，增加QT间期延长的风险，应慎用；
若水肿持续存在，应考虑其他原因，建议咨询多学科专家意见；对于受到严重困扰的患者，应采取最大程度的缓解策略，必要时暂停洛拉替尼，直至症状改善。症状改善后可减量重服洛拉替尼。
体重增加
目前尚不清楚ALK-TKI导致体重增加的确切机制，但临床应告知患者可能会出现体重增加，让患者适当控制饮食、增加体力活动，并以恶性肿瘤诊断前患者的健康体重作为基线（图4）。
一般而言，较基线，体重增加高于10%可能不需要干预，而≥20%则可能需要管理。若体重增加未对患者造成困扰，通常不建议干预；
若体重增加和水肿同时发生，应首先处理水肿。
在调整生活方式、控制饮食、加强锻炼后，体重增加仍严重困扰患者的情况下，建议针对体重增加进行药物剂量调整。
周围神经病变
洛拉替尼治疗相关周围神经病变通常为轻度，且在剂量调整后可逆。周围神经病变主要表现为感觉异常，至发生的中位时间为105天，中位持续时间为380天。在开始洛拉替尼治疗前，应评估患者可能导致周围神经病变的任何基础疾病，其中最常见的是糖尿病。同时，应告知患者及其家属周围神经病变的发生特征。每次随访时，应重新评估患者的周围神经病变特征和症状（图4）。
对于存在，但不困扰患者的周围神经病变应采用改变生活方式和/或药物干预的缓解策略；
对于轻度至中度的令人困扰的周围神经病变，应暂停使用洛拉替尼。待症状消失后，可根据患者情况重新使用洛拉替尼治疗（同量或减量）；
对于重度或复发性周围神经病变，应暂停洛拉替尼治疗，同时最大程度地采取缓解措施直至症状改善。症状改善后，应以较低剂量的洛拉替尼重新开始治疗，并根据患者的耐受情况逐渐增加剂量。
CNS反应
CNS反应是大家比较关注的AE。接受洛拉替尼治疗的患者可能出现CNS反应，包括癫痫发作、认知功能（如意识、记忆、时空定位、注意力等）、情绪、言语、精神状态和睡眠改变。
部分患者（尤其是脑转移、脑放疗、有精神疾病或使用神经营养药物的患者）在洛拉替尼治疗期间可能容易发生CNS反应，临床应更加密切地监测这些患者是否出现CNS反应，并考虑降低洛拉替尼治疗起始剂量（图4）。
早期暂停治疗可以使此类AE快速逆转，因此快速诊断CSN反应十分重要。在每次随访时应询问患者关于记忆、判断力、情绪变化、家庭成员互动等问题，以早期发现。
首次发生轻度或重度CSN反应时，应暂时中断洛拉替尼治疗，并等待1~2周后再进行脑部成像，直至症状改善后重新开始治疗。
对于罕见的重度CNS反应，必须暂时中断给药和减量治疗。洛拉替尼很少触发或加重既有的精神疾病或神经系统疾病，若暂时中断给药和减量治疗未能改善或消除CSN反应时，应将患者转诊至专科医生（精神科医生、神经科医生），以确保导致CSN反应的原因是不是精神疾病或神经系统疾病。大多数患者采用此种方法进行管理效果良好，可长期使用洛拉替尼维持治疗。
图4 非实验室AE的管理
根据目前已完成的临床研究数据可见，洛拉替尼可以为ALK阳性NSCLC患者带来长期生存，使ALK阳性NSCLC成为一种慢性病。现在我们更主张将洛拉替尼放在前线治疗，以使更多的患者能够从洛拉替尼当中获益。未来，临床会进行更多针对洛拉替尼耐药机制的探讨，研发更多针对洛拉替尼耐药的药物，患者便可能在洛拉替尼治疗后，取得非常长的生存期。当然，我们也希望患者在治疗过程中，能够积极与医生进行沟通，及时控制药物可能带来的AEs，真正得到生活质量和生存时间的“双丰收”。
1. Solomon BJ, et al. present at 2022AACR. Abstract #CT223.
2. Nagasaka M, Ou SI. J Thorac Oncol. 2022 Nov 29:S1556-0864(22)01880-9.
3. Zhou Q, et al. ESMO 2022. 992P.
4. G. Liu, J. Mazieres, J. Stratmann, S.I. Ou, et al. A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib[J]. Lung Cancer (2024), doi:https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.1075355.
5. 周清,陆舜,李勇,等. 洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识[J]. 中国肺癌杂志, 2022,25(8):555-566. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.39.
材料审批编号：PP-LOR-CHN-1316
到期日：2026-4-18
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