早中期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗已然迈入精准治疗时代，相比传统化疗，辅助靶向治疗为EGFR突变早中期NSCLC带来了更优的获益和更多的治愈希望。早期开展的RADIANT、SELECT、EVAN等研究为早中期NSCLC患者术后的辅助靶向治疗选择和后续临床研究的开展提供了循证医学证据和数据支持，2020年公布结果的ADAURA研究是全球首个证实辅助靶向治疗能为IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者带来生存获益的III期注册临床研究[1，2]，奥希替尼辅助治疗已经获批成为可切除EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗新标准[3，4]。目前国产EGFR-TKIs也在进行相关类似的临床研究探索。然而，EGFR-TKIs在可切除EGFR突变NSCLC辅助治疗领域，仍存在一些问题例如辅助靶向治疗的最佳疗程，是否所有患者均能从靶向辅助治疗中获益以及辅助化疗在这类人群中的价值等尚待解答。此外，如何进一步优化临床诊疗策略同样是全球专家学者特别关注的研究方向。近期Journal of thoracic oncology杂志（IF：20.4）发表了相关报道[5]，【肿瘤资讯】现邀南方医科大学南方医院王昊飞教授点评，以解析可切除EGFR突变NSCLC患者的最新进展，深度剖析此类人群面临的挑战，并展望未来诊疗趋势。
回顾过往，早期EGFR突变NSCLC诊疗现状亟待改善
NSCLC患者中EGFR突变的发生率因种族不同而有较大差异。数据显示，EGFR突变在欧美所有肺腺癌人群的突变率约15%，而在亚洲所有肺腺癌人群中的突变率可达40%~55%[6]。随着EGFR-TKIs在晚期EGFR突变NSCLC治疗中不断取得突破，全球专家学者将关注点逐渐聚焦于早中期人群。有研究显示早期NSCLC患者EGFR突变的发生率与晚期相似，且相较EGFR野生型，EGFR突变患者的预后更差[7，8]。此外，EGFR突变NSCLC患者具有更高的转移复发风险。因此早期EGFR突变患者或可从EGFR-TKIs治疗中获益更多。
开天辟地，EGFR-TKI辅助治疗助力EGFR突变NSCLC精准之路
RADIANT研究（N=973）探索了第一代EGFR-TKI厄洛替尼对比安慰剂2年辅助治疗在IB-IIIA期（第6版TNM分期）NSCLC的有效性，但该研究均未筛选EGFR突变人群（表1），且允许患者接受辅助化疗（RADIANT研究：53%）。遗憾的是，该研究并未达到主要终点阳性结果。但是，在RADIANT研究纳入的161例EGFR突变患者中，相较安慰剂，厄洛替尼有延长DFS趋势（46.4 vs 28.5个月，HR=0.61，P=0.039），未观察到OS结果的统计学差异（HR=1.09）。
基于厄洛替尼辅助治疗在可切除EGFR突变 NSCLC 患者中的潜在获益，SELECT研究和EVAN研究评估了厄洛替尼2年辅助治疗在早中期EGFR突变NSCLC患者中的疗效（表1）。在单臂II期SELECT研究中（N=100），2 年厄洛替尼辅助治疗的2年和5年DFS率分别为88%和56%，5年OS率为86%。在随机II期EVAN研究中（N=102），相较辅助化疗，厄洛替尼可显著延长IIIA期EGFR突变NSCLC患者的DFS（HR=0.38，P<0.001）和OS（HR=0.37，P=0.003）。
之后，随机对照研究在完全切除EGFR突变NSCLC患者中探索了2年EGFR-TKIs辅助治疗对比辅助化疗的DFS结果（表1）。EVIDENCE研究是一项多中心、随机对照III期研究，纳入了经根治性手术且EGFR突变的II-IIIA期NSCLC患者，随机1:1接受埃克替尼或化疗，主要研究终点为DFS。结果显示，与辅助化疗相比，埃克替尼辅助治疗显著延长DFS（47.9 vs 22.1个月，HR=0.36，P<0.0001）。
表1相关II/III期临床试验
综上，第一代EGFR-TKIs辅助治疗改善了DFS，但DFS曲线在辅助治疗结束后发生重叠提示获益有限，且DFS获益并未转化成OS获益。研究结果可能与对照组进展后接受EGFR-TKI治疗、CNS患者疗效欠佳等有关，因此具有更高颅内渗透性和抗肿瘤活性的新一代EGFR-TKIs或可克服上述问题。
在晚期治疗领域，第三代EGFR-TKIs用于EGFR突变NSCLC一线治疗时为患者带来了优异的疗效和生存获益。在早中期治疗领域，第三代EGFR-TKIs也进行了相关探索。ADAURA研究是一项随机、对照、双盲III期临床研究，研究人群为682例经完全切除IB-IIIA期（第7版TNM分期）EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的NSCLC患者，随机接受奥希替尼（80mg/日）或安慰剂3年辅助治疗。中位随访44.2个月时，在II-IIIA期（65.8 vs 21.9个月，HR=0.23）或IB-IIIA期（65.8 vs 28.1个月，HR=0.27）人群中，相较安慰剂，奥希替尼均可带来显著DFS获益，且奥希替尼辅助治疗不影响患者生活质量。研究还发现，随着疾病分期的增加，奥希替尼辅助治疗DFS获益程度更大，IB期、II期和IIIA期人群DFS的HR分别为0.41、0.34 和0.20。此外，研究显示，与安慰剂相比，奥希替尼可降低局部和远处复发风险，改善CNS DFS。
基于DFS结果，奥希替尼已被获批用于完全切除IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗，成为首个在此类患者中获批的精准治疗方案。基于早中期EGFR突变NSCLC个体化辅助治疗策略取得的成功，有多项研究正在探索靶向疗法在其他驱动基因突变NSCLC患者的疗效，其中针对ALK阳性早中期NSCLC的辅助治疗的ALINA研究已经取得阳性结果，目前已经被FDA纳入优先审评，用于IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者肿瘤完全切除后术后的辅助治疗。
始于足下，迎接挑战，展望未来
图1 早期EGFR突变NSCLC患者面临的挑战
虽然ADAURA研究在早中期EGFR突变NSCLC取得了成功，但同样面临着挑战（图1）。未来应侧重于人群筛选、MRD等潜在预后生物标志物、耐药机制、优化方案等研究方向。
南方医科大学南方医院胸外科主任
广东省医师协会胸外科分会常务委员
中国医药教育协会胸外科分会学术委员
广东省医学会胸外科分会学术委员
广东省药学会胸外科专家委员会副主任委员
广东省胸部疾病学会食管疾病多学科诊疗专委会青委主任委员
广东省医师协会胸外科分会毕业后医学教育专业组副组长
广东省胸部肿瘤防治研究会靶向治疗专委会副主任委员
吴阶平医学基金会医学模拟部胸外科学专委会常务委员
吴阶平医学基金会医学模拟部胸外科学青委会副主任委员
广东省胸部疾病协会加速康复外科委员会副主任委员
广东省胸部疾病协会胸部创伤管理委员会副主任委员
广东省医疗行业协会胸外科分会常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科学分会青委常务委员
在精准治疗时代，继在晚期领域取得长足发展之后，EGFR-TKIs同样在早中期NSCLC患者术后辅助治疗领域取得突破和发展，EGFR-TKIs辅助靶向治疗为此类患者带来了全新的治疗选择和更多的治愈机会。
ADARUA研究是可切除EGFR突变NSCLC诊疗领域的里程碑式进展。自其开展以来就备受全球临床专家的广泛关注。如前所述，可切除EGFR突变NSCLC的临床研究探索之路并非一帆风顺，从RADIANT研究观察到的EGFR亚组获益，到II期SELECT研究、EVAN研究聚焦于EGFR突变人群的初探，最后EGFR-TKIs在可切除EGFR突变NSCLC患者中的辅助治疗探索终于进入临床研究阶段，意味着EGFR-TKIs辅助治疗有望改变这部分患者的临床诊疗实践。后续开展的EVIDENCE研究初步结果带来了曙光，但遗憾的是，该研究均未证实第一代EGFR-TKIs可改善此类患者的长期生存。
ADAURA研究首次在2020 ASCO大会上公布DFS数据，相较安慰剂，奥希替尼3年辅助治疗显著延长可切除IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的DFS（HR=0.21，P<0.0001）[1]，随后ADAURA研究在2023 ASCO大会上公布5年OS结果，奥希替尼辅助治疗可显著降低51%的死亡风险（HR=0.49，P<0.0001）[2]。此外，奥希替尼还可显著降低早中期NSCLC患者的CNS复发率，延长CNS DFS[1]。
一段征程的结束，意味着新征程的开始。从临床研究角度出发，辅助治疗时长的设定仍是关键问题之一。SELECT研究显示，完成厄洛替尼2年辅助治疗后，停药后1年为复发高峰期[9]；RADIANT研究提示，在EGFR突变亚组中，厄洛替尼2年辅助治疗结束后，DFS获益减少[10]。以上提示，EGFR-TKIs辅助治疗时长至少需要2~3年。ADAURA研究采用了3年的治疗时长，但3年结束后同样观察到DFS事件的增加。这又一次引发临床学者的思考，延长治疗时长是否会降低复发或转移的发生率，从而进一步提升DFS获益，目前针对延长辅助治疗时长的探索性临床研究正在进行中（NCT05526755），期待结果的公布。
从临床实践来看，尽管ADAURA研究在IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者中取得了显著生存获益，但基于biomarker指导下的精准探索治疗将不止于前。既往研究显示，基线ctDNA阳性或MRD阳性EGFR突变NSCLC人群的DFS更差[12]；另有研究显示，有27%的EGFR突变早期NSCLC患者合并TP53突变，有6%的患者合并ex20ins突变[11]。结果提示共突变人群可能影响TKIs辅助治疗疗效。因此，未来仍需建立疗效预测模型，以实现更加精准的个体化治疗。另外，对于接受奥希替尼辅助治疗的耐药机制以及耐药后的后续治疗，未来也需要开展更多临床研究以进一步探索。
[1] Herbst RS， Wu YL， John T， et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Aug 1；41(22):3877. PMID: 36720083.
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