专家介绍
主任医师、教授、博士生导师
骨与软组织肿瘤诊疗研究中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）理事
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会前任主任委员
中国医师协会肿瘤多学科肿瘤诊疗专业委员会常务委员
中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
北京医学会骨科分会骨肿瘤学组组长
国际保肢协会（ISOLS）中国区唯一Board Member
亚太骨与软组织肿瘤学会（APMSTS）常务理事
东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事
《中国骨与关节杂志》副总编辑
担任34家SCI期刊审稿专家
以第一作者或通讯作者发表论文262篇，其中SCI文章44篇
肉瘤是一类起源于间充质组织或结缔组织的疾病的统称，是一种罕见的恶性肿瘤，约占所有成人恶性肿瘤的1%，但在儿童中发病率较高，约占所有儿童恶性肿瘤的15%~20%。肉瘤的分类复杂，生物学行为迥异，相关基础和临床研究较高发病率恶性肿瘤少，治疗难度大。近年来随着科学家及医务工作者对该瘤种的关注度日益提高，系统治疗尤其是精准靶向治疗和免疫治疗取得较大进展，药物研发不断深入。为满足广大医生及患者了解肉瘤诊治进展的需求，促进肉瘤领域的学术交流，我们在“肿瘤资讯”开设了《Sarcoma Talk-肉瘤之声季度掠影》专栏，邀请肉瘤领域专家成立文献评述小组，每个季度由不同的小组成员梳理及解读前沿进展文献和国内外会议最新成果，传递肉瘤研究的最新声音。适逢新春又启，我带领第二期文献评述小组成员抛砖引玉，对2024年至今的肉瘤研究相关重要文献进行盘点，期待这些研究为临床实践和未来的药物开发提供重要指引，也希望“Sarcoma Talk”栏目能够为广大临床医生带来前沿资讯与治疗启发！
本期肉瘤评述检索了2023年12月1日至2024年3月15日发表的最新文献及相关指南，现精选出8篇高影响因子（IF＞10）文章进行泛读。本期文献检索和内容编辑得到了勃林格殷格翰医学团队的支持。
化疗
专家介绍
主治医师、医学博士
肿瘤内科
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
复旦大学附属中山医院软组织肉瘤亚专科秘书
中山医院软组织肉瘤、心脏肿瘤、胰腺癌、神经内分泌肿瘤MDT核心成员
以Sub-I身份主导多项软组织肉瘤免疫及靶向临床研究、胆囊癌术后辅助注册临床研究及多项过继细胞免疫治疗临床研究
主持吴阶平基金及院级科研基金
参与肝癌基质硬度体外模型国家发明专利1项
近5年以第一及共同第一作者发表SCI论文5篇，累计影响因子超30，中文核心期刊3篇
近年研究成果多次于世界结缔组织肿瘤学年会（CTOS）、CSCO进行口头汇报及壁报交流
Phase II Trial of nab-Sirolimus in Patients With Advanced Malignant Perivascular Epithelioid Cell Tumors (AMPECT): Long-Term Efficacy and Safety Update
白蛋白结合型西罗莫司治疗晚期恶性血管周围上皮样细胞瘤（AMPECT）患者的II期试验：长期疗效和安全性结果更新
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38427923/
文献引用：Andrew J Wagne. et al. J Clin Oncol. 2024 Mar 1:JCO2302266.
期刊：J Clin Oncol（IF: 45.3）
文献类型：化疗
根据II期晚期恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（AMPECT）试验的初步分析结果（达到预设终点，ORR 38.7%），白蛋白结合型西罗莫司在美国获批用于治疗转移性或局部晚期恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa），然而，当时尚未得到中位缓解持续时间（mDOR）结果。因此，初步分析结果公布3年后，研究报道了最终的疗效和安全性数据（数据截止日期：2022年4月29日）。该研究纳入34名既往未使用过mTOR抑制剂治疗的局部晚期或转移性PEComa患者，接受白蛋白结合型西罗莫司100 mg/m2静脉滴注，1次/周，连续2周，21日为一个周期，在第1天和第8天进行。最终结果显示可评估疗效患者中（n=31），ORR保持38.7%（95%CI，21.8~57.8），此外2位患者达到完全缓解（2/31）。患者中位PFS不变，为10.6个月（95%CI，5.5~41.2）；在39.7个月时达到mDOR（95% CI，6.5~NR）；研究完成时的中位OS为53.1个月（95% CI，22.2~NR）。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是口腔炎（82.4%）、疲劳（61.8%）和皮疹（61.8%）。没有新的不良事件报道，也没有≥4级TRAE发生。研究结果进一步证实了白蛋白结合型西罗莫司为DOR>3年的晚期恶性PEComa患者带来的长期临床获益。
这项研究更新了白蛋白结合型西罗莫司治疗晚期恶性PEComa的长期随访数据，并展示了具有临床意义的ORR、持久的疾病控制时间和患者长期生存获益。白蛋白结合型西罗莫司的药物安全性依然可控、可管理，没有发现新的安全信号。该研究结果进一步支持白蛋白结合型西罗莫司作为FDA批准的第一个治疗晚期恶性PEComa疗法，经证实的ORR达38.7%，中位DOR超过3年。尽管在TSC2突变的PEComa患者中治疗应答最为常见，但在其他基因型患者中也观察到治疗应答和疾病控制时间的延长，提示mTOR抑制剂对恶性PEComa患者总体人群有效。总体而言，该研究展示了白蛋白结合型西罗莫司在晚期恶性PEComa患者中的显著临床获益和可控的安全性。
Neoadjuvant Chemotherapy in High-Grade Myxoid Liposarcoma: Results of the Expanded Cohort of a Randomized Trial From Italian (ISG), Spanish (GEIS), French (FSG), and Polish Sarcoma Groups (PSG)
高级别粘液样脂肪肉瘤的新辅助化疗：意大利（ISG）、西班牙（GEIS）、法国（FSG）和波兰肉瘤小组（PSG）随机试验扩展队列结果
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38232337/
文献引用：Alessandro Gronchi. et al. J Clin Oncol. 2024 Mar 10;42(8):898-906.
期刊：J Clin Oncol（IF: 45.3）
文献类型：化疗
一项随机试验对新辅助治疗标准方案(蒽环类药物+异环磷酰胺（AI）)与根据组织学定制（HT）方案在特定局部高危STS中的作用进行了对比研究。研究结果表明，除高级别粘液样脂肪肉瘤（HG-MLPS）中标准方案与HT方案疗效相当，在其他所有STS组织学中标准方案均具有优越性。为进一步评估HG-MLPS中HT方案与标准方案之间的非劣效性，扩大了HG-MLPS队列。研究纳入位于四肢或躯干的局部高级别（圆细胞成分＞5％；大小≥5cm；深处）的MLPS患者，主要终点是无病生存期（DFS）；次要研究终点是OS。结果显示，2011年5月至2020年6月，101例HG-MLPS患者被随机分配至HT方案组（曲贝替定）和标准方案组（AI），45例vs. 56例；中位随访时间为66个月（IQR，37~89）。60个月时，HT方案组和标准方案组的DFS和OS率分别为86%和73%（HR，0.60[95%CI，0.24~1.46]）以及88%和90%（HR，1.20[95%CI，0.37~3.93]）。DFS的HR>1.25的后验概率满足<5%（4.93%）的贝叶斯监测截止值。这一结果证实了最初研究队列中提出的曲贝替定相较AI方案的非劣效性。因此，考虑新辅助治疗时，曲贝替定可能是四肢或躯干HG-MLPS患者标准AI治疗的替代方案。
这是一项关于高级别粘液样脂肪肉瘤新辅助化疗方案选择的研究，对新辅助AI标准治疗方案与根据组织学定制（HT）方案的优劣性进行了比较。这是首个，也是唯一一个将HG-MLPS患者随机分配接受新辅助AI标准治疗或曲贝替定治疗的临床研究。研究结果表明曲贝替定是AI标准治疗方案的潜在替代治疗方案，在DFS方面展现出非劣效性。在治疗效果的假设前提下，曲贝替定相较AI标准方案的非劣效性具有临床价值，因为曲贝替定具有更好的耐受性、较低的血液学毒性、无脱发及远期心脏毒性。考虑到HG-MLPS患者常比其他常见成人型STS患者更为年轻，因此长远来看，避免使用具有远期心脏毒性的蒽环类药物对他们来说更为重要。此外，近期研究表明，HG-MLPS患者接受曲贝替定联合放射治疗安全、有效。未来有必要进一步探讨HG-MLPS病理分级与疾病预后的相关性，以完善这类患者的预后风险分层。
Impact of metronomic trabectedin combined with low-dose cyclophosphamide on sarcoma microenvironment and correlation with clinical outcome: results from the TARMIC study
曲贝替定节拍治疗联合低剂量环磷酰胺对肉瘤微环境的影响及其与临床结果的相关性：TARMIC研究结果
链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10875852/
文献引用：Cheng-Ming Sun. et al. Mol Cancer. 2024 Feb 19;23(1):37.
期刊：Mol Cancer（IF: 37.3）
文献类型：化疗
软组织肉瘤（STS）是一种异质性的间叶源性肿瘤，目前晚期患者的治疗选择相当有限。曲贝替定已获全球批准用于治疗对蒽环类药物耐药的STS患者。近来，有临床前研究数据表明曲贝替定的抗肿瘤活性不仅针对肿瘤细胞，还能够影响肿瘤微环境（TME），特别是影响肿瘤相关巨噬细胞及其促肿瘤功能。一项I/II期研究评估了曲贝替定节拍治疗联合低剂量环磷酰胺对晚期肉瘤患者TME的影响。研究纳入50例局部晚期或转移性STS患者，20例患者加入I期试验，16名患者可评估；30名患者加入II期试验，24名患者可评估。所有患者每周接受曲贝替定治疗，连续三周（第1、8和15天），每4周接受一次环磷酰胺50mg，BID，连续1周，停药1周。在剂量递增阶段评估曲贝替定的四个剂量水平为DL1：0.3mg/m2，DL2：0.4mg/m2，DL3：0.5mg/m2，DL4：0.6mg/m2。使用基线和周期第二天的连续肿瘤样本评估了28例患者的TME变化。结果表明，4周后，与治疗前样本相比，治疗后剂量递增部分（DL3和DL4）和II期部分的28例患者中，9例患者的活检样本中CD68+ CD163+巨噬细胞显著减少；其中11例患者的基线CD8+ T细胞水平升高。整体来看，高达57%的患者表现出阳性免疫反应，其特征是治疗后M2巨噬细胞减少或CD8+ T细胞增加。TME的积极转变与患者临床获益与PFS改善相关。这项研究首次带来了曲贝替定在晚期STS患者中免疫学作用的前瞻性证据，强调了TME调节与患者预后之间的关系。
这项TARMIC研究对晚期软组织肉瘤患者使用曲贝替定节拍治疗与低剂量环磷酰胺的联合方案进行了研究，结果显示CD8+细胞水平升高和M2巨噬细胞显著减少，提示了积极的免疫阳性反应，并改善了患者的临床预后结局。曲贝替定已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于某些类型的软组织肉瘤治疗，同时其已被证实在靶向巨噬细胞和增强抗肿瘤适应性免疫方面具有药物活性。未来，曲贝替定和免疫检查点抑制剂的联合方案在晚期软组织肉瘤的治疗中具有广泛研究和应用前景。
靶向治疗
专家介绍
助理研究员、医师
黑色素瘤与肉瘤内科/生物治疗中心
从事骨与软组织肉瘤的内科诊疗工作，参与多项与肉瘤的化疗、靶向及免疫治疗相关的临床及基础研究，主持国自然青年基金、中国博士后面上基金，作为骨干参与国家重点研发计划专项、国自然面上基金等多项研究，以第一/共同第一作者发表国内外高水平杂志论文多篇
中国抗癌协会肉瘤专委会放化疗学组秘书
广东省临床医学学会肉瘤专委会秘书
广东省精准医学应用学会罕见肿瘤分会委员
治疗诱导性衰老有助于提高阿贝西利对去分化脂肪肉瘤患者的疗效
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10870201/
文献引用：Gleason CE, et al. Clin Cancer Res. 2024 Feb 16;30(4):703-718.
期刊：Clin Cancer Res（IF: 11.5）
文献类型：靶向治疗
一项同类首个II期临床试验对周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂阿贝西利治疗进展性去分化脂肪肉瘤（DDLS）患者进行了包括细胞研究在内的探索，以更深入地了解衰老如何影响肿瘤生长。阿贝西利能够抑制Rb的磷酸化并且阻断细胞从细胞周期的G1期前进到S期，从而导致细胞衰老和凋亡。研究入组30例成年进展性DDLS患者（包括经治和初治患者），接受阿贝西利治疗，200mg，2次/日，连续4周。截至数据收集，中位无进展生存期（PFS）为33周（双侧95%CI）；第12周时，30例患者中有23例患者无疾病进展（76.7%，双侧95%CI，57.7%~90.1%）。毒副反应基本在可控范围内。衰老转换是指从可逆细胞周期停滞（静止）到不可逆细胞周期停滞（衰老）的转变，CDK4/6的激活为肿瘤细胞提供了有效抑制细胞衰老和凋亡的能力。在脂肪肉瘤细胞系中进行的临床前研究发现，ANGPTL4（血管生成素样蛋白4）是衰老转换的必要后期调节因子，据此能够识别阿贝西利诱导肿瘤细胞衰老的患者。治疗一个月期间，衰老与白细胞浸润增加相关，主要是CD4阳性细胞。然而，那些同时出现衰老和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）增加的患者也更可能在治疗后期产生耐药。这些结果表明在部分患者中将衰老细胞裂解疗法（senolytics）与阿贝西利联合应用可能会延长治疗反应持续时间。总之，阿贝西利治疗具有良好耐受性，并且在DDLS中显示出有希望的抗肿瘤活性；发现ANGPTL4作为衰老转化晚期调节因子有助于明确CDK4/6抑制剂诱导的细胞衰老是如何调节免疫肿瘤微环境并导致不同的临床结果。
衰老是一种重要的肿瘤抑制机制，衰老的诱导在肿瘤治疗过程中具有重要意义。衰老细胞可以稳定细胞周期退出或促进炎症，衰老是CDK4/6抑制剂在延长患者无进展生存期方面发挥作用的一种潜在机制。这项研究重点关注了脂肪肉瘤的基因组特征、衰老的代谢根源以及贝叶斯方法在罕见病药物的加速研发中的重要作用。研究深入揭示了哌柏西利和ANGPTL4对肿瘤细胞系的影响、衰老在脂肪肉瘤和药物阿贝西利治疗中的作用，以及CDK4/6抑制剂对衰老细胞和脂肪肉瘤患者免疫反应的影响及潜在机制。未来的研究关键在于确定患者体内真正的衰老细胞，以改善对CDK4/6抑制剂的治疗反应，并可能为与免疫调节剂或衰老药物的联合治疗提供依据。研究结果强调了ANGPTL4作为CDK4/6抑制剂诱导的衰老细胞标记物的潜力，以及了解衰老对于改善肿瘤治疗结果的重要性。
SAR-096: Phase II Clinical Trial of Ribociclib in Combination with Everolimus in Advanced Dedifferentiated Liposarcoma (DDL) and Leiomyosarcoma (LMS)
SAR-096：Ribociclib联合依维莫司治疗晚期DDL和平滑肌肉瘤（LMS）的II期临床试验
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37967116/
文献引用：Sujana Movva. et al. Clin Cancer Res. 2024 Jan 17;30(2):315-322.
期刊：Clin Cancer Res（IF: 11.5）
文献类型：靶向治疗
CDK4抑制剂Ribociclib和mTOR抑制剂依维莫司联合应用时，在多种肿瘤模型中显示出协同的生长抑制作用，提示这种联合方案可能对患者有益。一项单臂、开放标签、多中心II期研究对Ribociclib和依维莫司联合方案在DDL和LMS中的疗效与安全性展开了探索。研究入组48名成年、晚期或转移性DDL或LMS，其中LMS为经治患者；DDL为初治患者，所有患者给予Ribociclib300mg/天，持续21/28天，依维莫司2.5mg/天，持续28天。主要终点为第16周时的无进展率（PFR）；次要终点包括PFS、总生存期（OS）、安全性和生物标志物分析。在DDL患者中，33.3%[95%CI，15.6%~55.3%]的患者在16周时无疾病进展；中位PFS为15.4周（95%CI，8~36周），2例患者达部分缓解（PR）。在LMS患者中，16周时的PFR为29.2%（95%CI，12.6%~51.1%）；中位PFS为15.7周（95%CI，7.7~NA）。最常见的毒性反应为疲乏（66.7%）、厌食（43.8%）和高血糖（43.8%）。研究展示了Ribociclib和依维莫司联合方案在DDL患者中的药物活性，且患者疾病长期稳定（≥16周），达到主要终点，同时观察到显著PR。LMS患者组未达主要终点。整体联合用药具有良好耐受性。
这项非随机II期试验中，Ribociclib和依维莫司的联合方案在DDL患者中展现了潜在获益。体外研究已证实mTOR和CDK4抑制的协同作用，并提出了多种机制来解释潜在机制，包括mTOR抑制剂介导CDK4和磷酸化Rb的下调，以及对CyclinD1蛋白上调和CDK4抑制剂介导的mTOR和S6K和4EBP1磷酸化下调的阻断。研究发现，在ER+乳腺癌细胞中，哌柏西利和mTORC1/2抑制剂的联用使细胞进入长期静止状态，停药后细胞会继续生长；这与暴露于高剂量哌柏西利的细胞形成鲜明对比，且在这个过程中衰老已被诱导发生。然而，该研究由于随机化的缺乏和治疗肿瘤活检标本收集的不足，暂时还无法证实这一假设。在将来的研究中，值得进一步探索可能从这种方法中受益的分子亚型和患者，并明确联合治疗的患者获益。
免疫及免疫联合治疗
专家介绍
肿瘤内科 副主任医师
北京协和医科大学肿瘤学博士
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会常务委员
北京慢性病防治与健康教育研究会癌症患者院后管理专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会委员
第一作者发表高水平SCI论文多篇
主持国自然面上、北自然面上等项目
A randomized, non-comparative phase 2 study of neoadjuvant immune-checkpoint blockade in retroperitoneal dedifferentiated liposarcoma and extremity/truncal undifferentiated pleomorphic sarcoma
腹膜后去分化脂肪肉瘤和四肢/躯干未分化多形性肉瘤的免疫检查点阻断新辅助治疗：一项随机、非对照II期研究
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38351182/
文献引用：Christina L Roland. et al. Nat Cancer. 2024 Feb 13.
期刊：Nat Cancer（IF: 22.7）
文献类型：免疫治疗
免疫检查点阻断剂（ICB）已在晚期去分化脂肪肉瘤（DDLS）和未分化多形性肉瘤（UPS）中证实具有临床疗效。一项随机、非对照II期临床试验对应用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的新辅助免疫治疗在可切除腹膜后DDLS（n=17）和四肢/躯干UPS（同时应用纳武利尤单抗联合放射治疗；n=10）患者中的疗效进行了探索。研究纳入27名成年且初治原发性/局部复发性腹膜后DDLS 或躯干/四肢UPS患者，随机分配至纳武利尤单抗（3mg/kg，iv）或纳武利尤单抗（3mg/kg，iv）+伊匹木单抗（1mg/kg，iv）的新辅助治疗，UPS患者同时接受 50 Gy RT治疗，新辅助治疗完成后接受肿瘤手术切除。主要终点为病理缓解（玻璃样变百分比），在DDLS患者中为 8.8%，在UPS患者中为89%，并且纳武利尤单抗组（DDLS 15%；UPS 90%）和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（DDLS 7.5%；UPS 61.5%），结果相似。DDLS组的中位残留存活肿瘤为77.5%，UPS组为3.5%，组间结果相似。次要终点是免疫浸润、放射学反应、12个月和24个月无复发生存率、总生存率等。其中，DDLS的患者总生存率为23%，UPS为81%；DDLS的患者24个月无复发生存率为38%，UPS为78%；DDLS的患者放射学客观缓解率为5.9%，UPS为20%。DDLS患者经ICB治疗后，B细胞浸润增加，出现三级淋巴结构（TLS），而且手术时检测到B细胞浸润、具有TLS的患者OS更好；UPS手术时检测到B细胞浸润、具有TLS的两名患者均未复发且存活。毒性与纳武利尤单抗和纳武利尤单抗/伊匹木单抗的已知安全性一致；27例患者中有7例（25.9%）发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。研究显示治疗前较低密度的调节性T细胞与主要病理缓解（玻璃样变>30%）相关。新辅助治疗后，B细胞肿瘤浸润增加，并且与DDLS患者总生存率相关。B细胞浸润与治疗前较高密度的调节性T细胞（Treg）相关，而ICB治疗后调节性T细胞减少。研究结果表明，ICB新辅助治疗与DDLS和UPS中肿瘤微环境内复杂的免疫变化相关，同时免疫新辅助治疗联合放疗在UPS患者中具有显著疗效。
这项研究报道了一项针对可切除DDLS和UPS患者的随机ICB新辅助治疗临床试验，以病理缓解（玻璃样变）作为主要研究终点。新辅助治疗的结果表明ICB在早期局部环境中可能具有相较晚期转移环境中更有效的作用。该研究结果不仅证明免疫联合放疗的新辅助治疗在UPS患者中具有安全性，同时还具有显著病理缓解和患者生存获益。相比既往UPS的术前放疗研究，本研究术前免疫治疗联合放疗的中位玻璃样变率更高，但尚缺乏前瞻性比较。而在DDLS中虽然病理反应较弱，但仍可能通过调节肿瘤微环境达到延缓肿瘤复发的效果。基线肿瘤PD-L1表达预测ICB疗效在很多肉瘤中是有争议的，本研究中基线PD-L1表达与两类肉瘤ICB疗效无显著相关。DDLS和UPS中的ICB新辅助治疗疗效与肿瘤微环境中复杂的免疫变化相关，包括瘤内TLS和免疫治疗后的瘤内B细胞，以及B细胞和Treg细胞之间关联的破坏等。本研究仍存在一些局限性。首先，样本量相对较小可能会影响结果的可靠性。其次，研究中的主要终点是病理缓解，能否获得生存获益仍需进一步验证。最后，本研究未能确定与肿瘤学结局密切相关的透明蛋白化百分比的最佳临界值，这也是未来研究需要进一步探索的问题。未来仍需进一步研究来进一步探索并优化免疫治疗在肉瘤中的治疗方案，明确患者可能达到的长期获益，确定最佳的生物标志物临界值，以及深入阐明免疫治疗与肉瘤微环境的相互作用机制与耐药机制。
Reshaping the tumor microenvironment of cold soft-tissue sarcomas with oncolytic viral therapy: a phase 2 trial of intratumoral JX-594 combined with avelumab and lowdose cyclophosphamide
用溶瘤病毒疗法重塑“冷”软组织肉瘤的肿瘤微环境：瘤内注射 JX-594 联合 Avelumab 和低剂量环磷酰胺的II期试验
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10877825/
文献引用：
Maud Toulmonde. et al. Mol Cancer. 2024 Feb 20;23(1):38.
期刊：Mol Cance（IF: 37.3）
文献类型：免疫治疗
多数STS表现出免疫抑制性TME，导致患者易对免疫检查点抑制剂（ICIs）产生耐药性，最终导致有限的治疗反应。根据临床前研究数据，溶瘤病毒疗法可以重塑TME、促进T细胞聚集并增强这些肿瘤的免疫原性。一项II期临床试验METROMAJX旨在研究JX-594（一种经生物工程改造用于选择性肿瘤细胞复制的溶瘤牛痘病毒）、环磷酰胺节拍治疗与PD-L1抑制剂Avelumab联合治疗缺乏三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures，TLS）的晚期“冷”STS患者。该试验主要筛选成年转移性STS患者中在既往放疗区域外有可测量的肿瘤，并且至少有一个可注射（在至少一个方向上直径≥10mm或者注射性病变总计测量≥10mm）。采用西蒙两阶段设计，JX-594以1.109pfu的剂量每2周一次瘤内给药，最多4次；环磷酰胺以50mg，每天两次口服，每周休息一次；Avelumab 10mg/kg，每两周一次。主要研究终点是6个月无进展生存率。研究招募了15名患者，最常见的不良反应为1级疲劳与发烧。对可评估疗效的14例患者进行分析，6个月时，仅1例患者无疾病进展。因此，该试验没有达到西蒙设计的第一阶段终点；连续的组织活检和血浆样本分析显示，CD8和免疫相关蛋白生物标志物（包括CXCL10）上调。
近年来，溶瘤病毒疗法在肿瘤免疫治疗领域引起了广泛关注。溶瘤病毒的出现似乎为“冷”肿瘤提供了一个新的解决策略。最新的一项II期临床试验，即METROMAJX研究，探索了JX-594溶瘤病毒联合化疗药物环磷酰胺和PD-L1抑制剂Avelumab在晚期软组织肉瘤（STS）患者中的疗效。这项II期研究对基因工程溶瘤病毒对“冷”肿瘤STS患者TME的影响进行了探讨，代表了该领域向前迈出的重要一步，为溶瘤病毒疗法在TME重塑中的潜力提供了新的视角，从而增强了肿瘤对免疫介导的肿瘤破坏的敏感性。尽管研究队列中未达到主要终点和临床获益，但这一结果并不应被视为溶瘤病毒治疗的失败。相反，它为我们提供了宝贵的免疫学数据，展示了溶瘤病毒在重塑TME中的潜力。此外，该研究的一个亮点是采用了连续的肿瘤活检，更准确地反映免疫学变化。连续的肿瘤活检和血浆蛋白质组学的深入分析表明，JX-594治疗导致T细胞聚集等TME的显著变化。该研究结果表明JX-594有潜力将免疫学“冷”肿瘤转化为更具免疫原性的肿瘤，从而增强它们对ICIs的敏感性。值得注意的是，研究中获得客观缓解的患者也表现出CD8+ T细胞密度显著增加，表明TME重塑与患者治疗反应间可能存在直接相关性。然而，我们也需要承认研究样本量有限，无法基于STS组织学亚型进行全面的亚组分析。在认识这一局限性的基础上，未来的研究应致力于厘清溶瘤病毒疗法对不同STS亚型TME的影响。这类研究将对揭示溶瘤病毒、TME和肿瘤组织学之间复杂的相互作用至关重要，有助于为晚期STS患者带来更有效、个性化治疗方法，最终改善整体患者的临床结果。
Durvalumab plus pazopanib combination in patients with advanced soft tissue sarcomas: a phase II trial
度伐利尤单抗与帕唑帕尼联合治疗晚期软组织肉瘤患者：一项II期试验
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10806253/
文献引用：Hee Jin Cho. et al. Nat Commun. 2024 Jan 23;15(1):685.
期刊：Nat Commun（IF: 16.6）
文献类型：免疫治疗、靶向治疗
一项临床试验研究了对血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂帕唑帕尼与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合治疗转移和/或复发性STS的药物活性。在这项单臂II期试验中共入组48名年龄＞18岁、接受过1-2次化疗后失败的转移性和/或复发性 STS患者，接受帕唑帕尼800mg每日一次口服治疗与度伐利尤单抗1500mg每三周一次口服治疗，其中46名患者可评估疗效。研究主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点为PFS、OS、疾病控制率、免疫相关反应标准与安全性。结果显示ORR为30.4%，达到了预设主要终点。患者中位PFS为7.7个月（95%CI: 5.7~10.4），中位OS未达到，1年OS率为71.7%，中位缓解持续时间为8.3个月。有效率高的病例发生在腺泡状软组织肉瘤（ASPS）、血管肉瘤（ANG）、未分化多形性肉瘤（UPS）和促结缔组织增生性小圆细胞肉瘤的各种亚型中，而平滑肌肉瘤（LMS）、去分化脂肪肉瘤（DDLS）和粘液纤维肉瘤患者则无效。常见的3-4级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（9例[19.1%]）、天冬氨酸转氨酶升高（7例[14.9%]）、丙氨酸氨基转氨酶升高（5例[10.6%]）和血小板减少症（4例[8.5%]）。基于转录组测序分析，B细胞谱系特征是疗效的重要决定因素(P=0.014)。多重免疫组化分析还表明，具有高CD20+ B细胞浸润和血管密度的患者相较低B细胞浸润和血管密度的患者具有更长PFS(P=6.5×10−4)，并且具有更佳的应答率（50% vs. 12％，P=0.019）。根据多变量分析，CD20+ B细胞浸润被明确为PFS的唯一独立预测因子。总体而言，度伐利尤单抗联合帕唑帕尼在未经筛选的STS人群中显示出良好疗效，且具有可控的安全性。
这项前瞻性临床试验对联合抑制VEGF和PD-L1治疗不同亚型STS患者的有效性和安全性进行了探索，还通过综合分子水平分析评估了临床结果与联合抑制VEGF和PD-L1之间的关系。基于STS肿瘤微环境（TME）的多种模式，研究发现在联合抑制PD-L1和VEGF的情况下，高B细胞谱系和高血管密度的肿瘤具有最佳应答，并改善了患者PFS，因此，这一联合治疗方案具有应用前景。当然，该研究也有其局限性。首先，作为一个没有对照组的单臂2期试验，难以直接评估联合治疗相对于单一治疗或传统治疗的优越性。其次，虽然研究中的毒性可控，但3-4级不良事件的发生率仍然不容忽视，需要在未来的研究中进一步优化治疗方案以降低毒性。此外，尽管进行了全面分析，但由于无法提取肿瘤样本，大多数应答者包括腺泡样软组织肉瘤（ASPS）和血管肉瘤（ANG）患者并未被纳入转录组测序分析。尽管存在一些限制与挑战，该研究依然给出了一些重要提示，帕唑帕尼和PD-L1抑制剂的联合方案在既往接受过治疗的晚期STS患者中，特别是在某些特定亚型中，显示出良好的疗效，可能为未来STS患者带来新希望；研究还提示了B细胞浸润作为这种异质性肿瘤预后的预测价值随着更多临床数据的积累和生物标志物的深入研究，我们也期待为STS患者带来更精准的治疗选择。
SC-CN--15323
有效期：2025-04-10
排版编辑：Mia
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