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获FDA加速批准已超5年的抗癌药物适应证，超过半数未能证实临床获益

04月09日

整理：研值圈

来源：研值圈

根据2024年AACR年会上报告并同时发表在JAMA杂志上的结果，超过一半的癌症相关适应证加速批准药物未能在确证性研究中证实临床获益。

2013年至2023年，共有129个抗癌药物适应证（涉及59个药物，因为许多药物用于多种适应证）获美国FDA加速批准，研究者对数据进行了2项分析：第一项分析关注的是46个随访超过5年的适应证；第二项分析关注的是48个后来转为常规批准的适应证。

分析1：加速批准5年后的结果

129个加速批准的适应证中，其中46个的随访时间超过5年（2013~2017年批准）。在这46个适应证中，57%（n=26）在确证性临床试验中未显示出临床获益，63%（n=29）“转正”为常规批准，22%（n=10）被撤回，15%（n=7）在加速批准后的中位6.3年仍未有明确结局（ongoing）。见图1。

图1. 2013~2023年，FDA的抗癌药物加速批准及监管结果

在加速批准后，转为常规批准最常见于1~2年间，撤回一般发生于1~5年间。这10个撤回的适应证，从加速批准到撤回的时长从2013年的9.9年缩短至2017年的3.6年。这29个“转正”的适应证，从加速批准到转为常规批准的时长从2013年的1.6年增加到2017年的3.6年。
在29个转为常规批准的适应证中，20个（69%）证实有临床获益：7个（24%）显示了总生存期（OS）和生活质量（QOL）的改善，7个（24%）改善了OS但未改善QOL，6个（21%）改善了QOL但未改善OS）。其余9个（31%）虽然“转正”，但其确证性试验既未显示OS获益也未显示QOL获益。

分析2：“转正”为常规批准的适应证

2013~2023年加速批准的适应证中，共有48个“转正”为常规批准：40%（n=19）是基于总生存期（OS）的改善而“转正”；44%（n=21）是基于无进展、无事件或无病生存期的改善而“转正”；14%（n=7）仅基于缓解率±DOR“转正”；还有1个（2%）虽然确证性试验（帕博利珠单抗治疗转移性尿路上皮癌）结果为阴性但仍获“转正”。

7个仅凭缓解率±DOR“转正”的适应证为：

1. Bosutinib（Bosulif）治疗新诊断的慢性期费城染色体（Ph）阳性慢性髓细胞白血病（CML）

2. Asciminib（Scemblix）治疗慢性期Ph阳性CML，既往接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂治疗

3. Selpercatinib（Retevmo）用于在既往全身治疗期间或之后发生进展或没有令人满意的替代治疗选择的RET阳性局部晚期或转移性实体瘤

4. Dostarlimab-gxly（Jemperli）用于经FDA批准的检测确定的错配修复缺陷型（dMMR）复发或晚期子宫内膜癌，这些子宫内膜癌在任何背景下的含铂方案治疗期间或治疗后发生进展，并且不适合进行根治性手术或放疗

5. 帕博利珠单抗（可瑞达）用于不可切除或转移性微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型（经FDA批准的检测所确定）实体瘤，在既往治疗后进展，并且没有令人满意的替代治疗选择

6. Capmatinib（Tabrecta）用于MET外显子14跳跃突变阳性（经FDA批准的检测所确定）的转移性非小细胞肺癌

7. cemiplimab-rwlc（Libtayo）用于既往接受过hedgehog抑制剂治或不适用hedgehog抑制剂的转移性基底细胞癌

比较加速和常规批准适应证，48个中有18个（38%）没有变化，18个（38%）治疗线前移，8个（17%）的适应证扩大但未前移，3个（6%）适应证缩小，1个（2%）是其他改变。

关于加速批准

FDA的AA程序始于1992年，当时是为了应对HIV/AIDS危机，目的是让患有严重和危及生命的疾病的患者尽早获得可能挽救生命的治疗。加速批准通常是基于有合理可能预测临床获益的早期临床终点，如肿瘤缓解率和无进展生存期。在获得加速批准后，FDA通常会强制申办方进行确证性试验，以验证临床获益。对于在复发或难治性疾病背景下获得加速批准的产品，确证性试验可以在更早的治疗线中进行。根据确证性临床试验的结果，适应证要么由加速批准转为常规批准，要么被撤回。

参考文献

[1] Liu ITT, Kesselheim AS, Cliff ERS. Clinical benefit and regulatory outcomes of cancer drugs approved via accelerated approval. Presented at: 2024 AACR Annual Meeting; April 5-10, 2024; San Diego, CA. Abstract 918.
[2] Liu ITT, Kesselheim AS, Cliff ERS. Clinical benefit and regulatory outcomes of cancer drugs receiving accelerated approval. JAMA. Published online April 7, 2024. doi:10.1001/jama.2024.2396

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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