首页 > 文章详情

FcRH5/CD3双抗Cevostamab作用机制、安全性和疗效解析

03月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管最近在治疗方面取得了许多进展，但多发性骨髓瘤（MM）的总生存（OS）曲线仍然没有达到平台期。双特异性抗体（简称“双抗”）是一种新型免疫治疗方法，旨在结合恶性浆细胞和细胞毒性免疫效应细胞上的抗原。其中，双抗Cevostamab则是针对新靶点FcRH5的原研药，在早期临床试验数据展示了良好的临床活性。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

FcRH5

FcRH5是免疫球蛋白超家族中的一种表面蛋白，与B细胞在抗原刺激下的增殖和同种型表达有关。该蛋白仅在B细胞谱系中表达，从前B细胞开始表达，随后在成熟B细胞和浆细胞中表达增加。在多发性骨髓瘤浆细胞中，FcRH5的表达水平相较于正常浆细胞更高，尤其在1q21异常的细胞系中表达可能更加显著。研究还发现，在临床前模型中，FcRH5抗体可以被内化，因此成为抗体偶联药物（ADC）的潜在作用靶标。值得注意的是，由于FcRH5的表达仅限于B细胞谱系，并且在多发性骨髓瘤中表达上调，因此它成为了正在进行I期临床试验的双特异性抗体cevostamab的靶点。这一发现为针对多发性骨髓瘤的新治疗策略提供了重要线索^[1]。

关于Cevostamab

Cevostamab是一种人源化、基于IgG的T细胞结合双特异性抗体，分别靶向MM细胞表面的FcRH5（Fc受体同系物5）和T细胞表面的CD3，形成有效的免疫突触，从而激活T细胞来杀伤MM细胞。

Cevostamab治疗R/R MM患者

正在进行的 I 期研究 (NCT03275103) 剂量递增阶段的初步数据显示，cevostamab 单药对接受过多次治疗的 RRMM 患者具有良好的活性和可控的安全性（Cohen et al. ASH 2020; Sumiyoshi et al. EHA 2021）。2021 ASH提供了来自更多患者的最新安全性和有效性数据，包括比较周期 (C) 1 单次递增 (SS) 和双次递增 (DS) 给药缓解细胞因子释放综合征 (CRS) 的结果^[2]。

研究方法：受试者患有RRMM，目前尚无已批准或适用的标准治疗方法。Cevostamab（静脉输注）以21天为一个周期进行给药。在SS队列中，第一个周期第1天（D1）采用阶梯剂量（0.05-3.6mg），第8天（D8）给予目标剂量（0.15-198mg）。在DS队列中，第一个周期第1天（0.3-1.2mg）和第8天（3.6mg）采用阶梯剂量，第15天（D15）给予目标剂量（60-160mg）。在这两种方案中，后续周期的第1天给予目标剂量。除非出现疾病进展或不可接受的毒性，否则Cevostamab将持续给药共17个周期。对于细胞因子释放综合征（CRS），采用ASTCT标准进行报告（Lee et al. Biol Blood Marrow Transplant 2019）。

患者基线特征：截至2021年5月18日，共有160例患者入组，中位年龄64岁（范围：33-82岁），其中男性占58.1%。有21.3%的患者存在髓外受累。既往治疗次数中位数为6（范围：2-18）。值得注意的是，大多数患者（85.0%）被诊断为三线难治性疾病（曾接受过PI、IMiD和抗CD38抗体等治疗）。28例患者（17.5%）曾接受过至少1次CAR-T治疗，13例患者（8.1%）接受过1次BsAb治疗，27例患者（16.9%）接受过1次以上ADC治疗，而54例患者（33.8%）曾接受过至少一种抗BCMA靶向治疗。

疗效：数据截止时，158/160例患者可进行疗效评估。在剂量递增中，在 20-198mg 目标剂量水平观察到反应，数据表明临床疗效存在目标剂量依赖性增加。中位治疗响应时间为 29 天（范围：20-179 天）。两个剂量扩展队列：160mg 剂量水平的整体缓解率（ORR）（54.5%，24/44）高于90mg剂量水平的 ORR（36.7%，22/60）。在目标剂量水平>90mg 时，先前接受过CAR-T、BsAb、ADC和抗BCMA靶向药物的患者的ORR分别为44.4% (4/9)、33.3% (3/9)、50.0% (7/14) 和36.4% (8/22)。所有应答者 (n=61) 的中位随访时间为8.1个月；估计中位缓解持续时间为15.6个月（95% CI：6.4，21.6）

安全性：最常见的不良事件（AE）是 CRS（128/160 [80.0%]；1 级：42.5%；2 级：36.3%；3 级：1.3%）。在 21 例 (13.1%) 和 34/211 (16.1%) 例CRS事件中观察到与 CRS 相关的免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)（第 1 组：8.5%；第 2 组：6.2%；第 3 组：1.4 %）。大多数 CRS 事件发生在 C1 期（87.2%），在Cevostamab给药后24 小时内发生（70.5%），并在发病后48小时内消退（83.4%）。

Cevostamab I期研究肿瘤微环境综合分析和免疫重建评估

正在进行的 I 期 GO39775 试验 (NCT03275103) 中，Cevostamab单药治疗R/R MM患者显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性（Trudel et al. ASH 2021）。此次ASH会议上进一步展示了此项研究的肿瘤微环境综合分析[3]和免疫重建（IR）评估结果^[3]。

与Cevostamab治疗反应相关的免疫学特征：研究者收集了GO39775试验中100例患者的基线时外周血（PB）和BM抽吸样本。对来自多种免疫学和临床数据类型的基线样本进行基于无监督机器学习聚类分析的初步结果揭示了3个具有独特生物学特征的患者亚群，说明了R/R MM患者的分子异质性。每个簇的特征是免疫细胞比例和激活状态的不同模式。有趣的是，这些免疫学定义的簇也与临床结果相对应。簇1对Cevostamab的反应最强，其次是簇2和簇3（图1）。

图1. 簇1、2和3对Cevostamab的治疗反应

部分患者可逆转免疫不全麻痹（IP）：GO39775研究中76例患者基线时存在IP（定义为至少1种未受累免疫球蛋白低于正常值下限）被纳入免疫重建（IR）评估，其中10例（13.2%）患者在接受Cevostamab出现IR（图2）。5例、3例和2例患者分别为IgG型、IgA型和轻链型。10例IR患者的中位治疗时间为323天（范围：64～364天）。其中，6例患者在使用Cevostamab期间（中位第156天，范围：123～260天）出现IR，而4例患者在停止Cevostamab治疗后（中位第242天，范围：133～309天）获得IR。

图2. IR患者的免疫学分型

总结展望

cevostamab是一种首创的（first-in-class）FcRH5xCD3 T细胞结合双特异性抗体，通过同时靶向骨髓瘤细胞上的FcRH5和T细胞表面的CD3发挥作用。FcRH5是一个独特的差异化靶点，在几乎100%的骨髓瘤细胞上表达。临床研究安全性和有效性数据显示，在既往接受过多种疗法治疗的RRMM患者中，cevostamab表现出显著疗效，并具有可控的安全性，进一步证实了FcRH5是MM治疗中一个有前途的新靶点。

参考文献

1. Lancman, Guido, et al. "Bispecific antibodies in multiple myeloma: present and future." Blood cancer discovery 2.5 (2021): 423-433.
2. Trudel, Suzanne, et al. "Cevostamab monotherapy continues to show clinically meaningful activity and manageable safety in patients with heavily pre-treated relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): updated results from an ongoing phase I study." Blood 138 (2021): 157.
3. Habib Hamidi, et al. 2023 ASH Poster 3305.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

03月25日

何作华

嘉鱼县人民医院 | 呼吸内科

学习学习学习学习