大约1.2%的人在一生中会诊断为甲状腺癌。在过去40年中，由于影像检查的广泛应用和细针穿刺活检的引入，甲状腺癌检出率大幅提高，甲状腺癌发病率增加3倍。甲状腺癌治疗近5~10年进展迅速，多种新方案获得监管机构批准。我们根据NEJM、Lancet以及JAMA等杂志论文，综述甲状腺癌诊断和治疗进展。
甲状腺癌筛查
美国预防服务工作组曾试图制定甲状腺癌筛查策略，但鉴于目前使用颈部触诊或超声筛查的准确性不高，而且早期发现和治疗的利弊仍不明晰，该工作组建议不要对无症状成年人进行甲状腺癌筛查。
甲状腺癌的危险因素
儿童时期暴露于电离辐射与甲状腺乳头状癌的关系最为密切（1.3~35.1例/10,000人-年）。一项队列研究对1986年切尔诺贝利核事故后生活在乌克兰的13,127名18岁以下儿童进行了甲状腺癌筛查，共发现45例甲状腺癌病例，甲状腺癌的超额相对风险为5.25/Gy。而且电离辐射与甲状腺癌之间存在剂量反应关系。接受电离辐射时年龄越小，罹患辐射相关甲状腺癌的风险也越高，而且这种风险在辐射后近30年仍持续存在。
大多数甲状腺癌的危险因素是不可改变的：年龄、性别、种族或民族以及甲状腺癌家族史是最重要的风险预测因素。年龄越大，发病率越高，生存率越低。女性甲状腺癌的发病率是男性的3倍，这一比例在全球范围内基本恒定。25%甲状腺髓样癌患者的胚系基因变异与2A和2B型遗传性多发性内分泌肿瘤综合征有关。3%~9%分化良好型甲状腺癌患者具有遗传性。
丹麦800多万居民的随访结果显示，非毒性结节性甲状腺肿与甲状腺癌风险增加有关。一项回顾性队列研究纳入843名因单侧或双侧甲状腺结节、甲状腺肿大或自身免疫性甲状腺疾病而接受甲状腺手术的患者，术前血清促甲状腺素（TSH）水平较高与甲状腺癌有关：TSH水平低于0.06 mIU/L的患者中有16%罹患甲状腺癌，而TSH≥5 mIU/L的患者中有52%罹患甲状腺癌
诊断
甲状腺癌患者通常没有症状。一项对4个国家16个中心1328名甲状腺癌患者进行的回顾性研究显示，只有30%的患者（183/613）在确诊时有症状。出现颈部肿块、吞咽困难、异物感和声音嘶哑患者的通常病情较重。
甲状腺癌传统上表现为可触及的甲状腺结节。据报道，在世界上碘充足地区的女性和男性中，可触及结节的甲状腺癌发病率分别约为5%和1%。目前，通过触诊发现的甲状腺癌约占30%~40%。其他常见的诊断途径包括：与甲状腺无关的影像学检查（如颈动脉超声检查、颈部、脊柱和胸部影像学检查）；未触及结节的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退症患者接受甲状腺超声检查；已有甲状腺结节的患者多次复查超声；良性疾病手术后病理学检查时意外发现隐匿性甲状腺癌。
超声是评估可触及的甲状腺结节或其他影像检查发现甲状腺结节的首选检查方法。超声检查在确定甲状腺结节的数量和特征以及与恶性风险相关的高危特征（如边缘不规则、点状强回声灶和甲状腺外侵犯）方面极为敏感。
目前，甲状腺癌过度诊断与治疗是众多医生和患者均特别关注的问题，临床医生应努力避免过度诊断。但这种平衡很难实现，因为并非所有进展期、转移性甲状腺癌患者都能扪及甲状腺结节，也并非所有低风险甲状腺癌的诊断都是可以避免的。例如，可能永远不会导致症状或死亡的偶发甲状腺微小癌可以在良性甲状腺疾病手术后经组织学诊断出来。
为了避免过度诊断，循证指南均不鼓励对无症状者进行甲状腺癌筛查，包括甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症患者以及未触及甲状腺结节者。图1列出了应避免使用甲状腺超声和支持使用甲状腺超声的临床情况。
图1. 关于使用或避免甲状腺超声检查的建议（改编自参考文献6）
细针穿刺术（FNA）是诊断甲状腺癌的一种可靠、常用且广为接受的方法，但对于进展迅速的颈部肿块，最好还是采用空芯针活检。对于多结节性甲状腺肿患者，对所有结节进行FNA检查很难实现，应根据各结节的恶性可能性决定对哪些结节进行活检。
国际上已有数种风险分层系统，利用甲状腺结节的声像特征确定恶性风险，并就哪些结节应进行FNA检查提出建议。美国甲状腺学会、美国放射学会甲状腺成像和报告数据系统（ACR TI-RADS）、欧洲甲状腺成像和报告数据系统（EU-TIRADS）以及修订后的韩国甲状腺成像报告和数据系统（K-TIRADS）是全球使用的四大系统。
这四种风险分层系统都建议对声像图可疑的淋巴结进行FNA检查，与甲状腺结节的特征或大小无关。这四个系统都建议将声像图高风险结节FNA的默认下限设定为10 mm，以避免过度诊断体积较小且可能惰性的乳头状微小癌。
FNA结果采用标准化框架报告，一般都采用Bethesda系统，将细胞学结果分为六类。第1类表示有囊液或取样不足，其他类别表示恶性的可能性越来越大。第2类为良性，癌症风险极低。第3类和第4类称为不确定病变，是细胞学诊断的难点；对于复发的第3类或首次诊断的第4类细胞学，传统方法是诊断性腺叶切除术。分子诊断技术的发展减少了对诊断性肺叶切除术的需求，并显著改变了此类患者的诊断流程。第5类和第6类结节最终确诊为甲状腺癌的可能性非常高。
FNA标本分子诊断检测的多种方法已经上市，其中ThyroSeq v3和Afirma平台在细胞学不确定（Bethesda第3类或第4类）甲状腺结节确诊方面得到了前瞻性验证。它们采用与专有诊断算法相关联的下一代测序方法。ThyroSeq v3使用突变测序（DNA和RNA）检测核苷酸变异、插入或缺失、拷贝数变异、基因融合和异常基因表达。而Afirma基因测序分类系统则测量转录组和细胞核及线粒体RNA序列，并测量基因组拷贝数变化。对50,734个细胞学不确定结节进行的综合基因组分析发现，65.3%检测结果为非恶性，33.9%为甲状腺癌阳性，0.6%为甲状旁腺组织，0.2%为甲状腺髓样癌。遗憾的是，ThyroSeq v3和Afirma成本昂贵，限制了它们的可用性。
分化型甲状腺癌的治疗
主动监测
尽管医学界一直在开展教育工作，但甲状腺癌的过度诊断和过度治疗仍然是一个令人担忧的问题（参见《NEJM呼吁避免过度治疗甲状腺微小乳头状癌》）。最近对439名甲状腺专家进行的一项调查显示，64%的专家建议对甲状腺小结节进行过度诊断，40%的专家建议对低危甲状腺乳头状癌进行全甲状腺切除术和/或放射性碘治疗。
图2. 甲状腺乳头状癌的初始治疗（改编自参考文献6）
一般来说，对于＜1 cm的甲状腺结节和＜1.5 cm但没有可疑恶性肿瘤超声特征的甲状腺结节，应进行超声监测而非活检。对于某些甲状腺小乳头状癌患者，可以考虑采用主动监测策略而不进行手术。在主动监测期间，患者要定期复查颈部超声，包括甲状腺和颈部淋巴结，以确定疾病的进展情况。主动监测的理想肿瘤特征是单灶甲状腺乳头状癌，大小不超过10 mm，远离喉返神经和食管，无甲状腺外侵犯、转移或侵袭性细胞学证据。
一项前瞻性研究对340名经活检证实分化良好的甲状腺癌（≤1 cm）日本患者中位随访6年，最长达15年；15.9%的微小癌生长3 mm或更多，3.4%的患者在10年后出现颈淋巴结转移，没有患者在10年后出现远处转移。美国对291名＜1.5 cm的分化良好的甲状腺癌患者进行了前瞻性队列研究，结果与此相似。即使肿瘤生长或发生淋巴结转移，与立即接受手术的患者相比，主动监测期后的延迟手术也不会使患者的总生存率恶化。
尽管已有文献支持主动监测策略，但在许多国家，由于患者、医生和系统方面的障碍，主动监测在临床实践中的普遍应用一直进展缓慢。在实行限制性甲状腺结节评估方案（如不对＜10 mm的甲状腺结节进行活检）的国家，对≤10 mm的甲状腺癌进行主动监测的意义不大。目前正在对较大肿瘤的主动监测进行评估，以确定在全球范围内对较大肿瘤进行主动监测是否切实可行。
微创治疗
当低危甲状腺癌需要治疗，超声引导下的射频消融、微波消融和激光消融等微创介入疗法提供了一种很有前景的手术替代方法。虽然这三种消融方式的作用机制略有不同，但它们在肿瘤选择标准、肿瘤应答和术后并发症等方面基本相似。目前，大多数医生都认为微创介入治疗的理想肿瘤特征是甲状腺内乳头状癌，直径＜10 mm，距离热敏感结构（如气管、食管和喉返神经）＞5 mm。治疗后最常见的并发症仍然是不慎热损伤附近的喉返神经，导致暂时性声音嘶哑。为了尽量减少对周围结构的损伤，建议在目标病灶之外留出安全距离。
多项研究表明，微创介入治疗甲状腺乳头状微癌具有良好的疗效和安全性。虽然微创介入治疗低危甲状腺乳头状癌取得了可喜的成果，但大多数研究都是回顾性的，而且主要集中在中国、意大利和韩国。此外，也没有对使用微创介入治疗和主动监测进行直接比较。因此，超声引导下热消融仅适用于不适合手术治疗或更倾向于选择这种治疗方法的低危甲状腺癌患者。
未来，对于临床症状明显的甲状腺癌患者，微创介入治疗可能是比手术并发症风险更低的另一种治疗选择。自2021年以来，热消融技术已被用于治疗38 mm以下（T1b~T2）且具有高危特征的甲状腺癌患者。然而，这些回顾性研究纳入的患者队列较小（12人~172人不等），且随访时间较短（平均19.8~25.0个月）。因此，还需要更多研究了解热消融在治疗有临床重要性的甲状腺癌患者中的价值。
手术治疗
手术仍是治疗疑似或细胞学确诊的分化型甲状腺癌的主要方法。关于最合适的甲状腺切除范围（甲状腺叶切除术和甲状腺全切除术），历来存在争议。与甲状腺叶切除术相比，接受甲状腺全切除术的患者手术风险更大。甲状腺手术的风险包括喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退、伤口并发症以及需要补充甲状腺激素等。过去，甲状腺全切术是所有＞10 mm分化型甲状腺癌的首选治疗方法。然而，Adam等在2014年开展的一项研究表明，对于10 mm~40 mm且无临床高危特征的甲状腺乳头状癌，接受甲状腺叶切除术和甲状腺全切术的患者在生存率和复发风险方面并无显著统计学差异。
因此，目前对于＜40 mm的单侧分化良好的甲状腺癌，通常首选甲状腺叶切除术。对于40 mm或更大的分化良好的甲状腺癌和双侧甲状腺癌，一般建议采用甲状腺全切术。肿瘤已经扩散到区域淋巴结，则应进行颈部中央和侧方淋巴结清扫术。只有甲状腺髓样癌和一些分化良好的大体积甲状腺癌患者以及有甲状腺外侵犯的患者才需要进行预防性中央区淋巴结清扫术。甲状腺髓样癌患者可考虑进行预防性颈侧方淋巴结清扫术。对于疑似遗传性甲状腺髓样癌患者，术前应评估血浆甲肾上腺素、钙和甲状旁腺激素（PTH）水平，以了解有无MEN2A综合征，避免遗漏嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。
甲状腺癌术后辅助治疗
分化型甲状腺癌患者在接受甲状腺全切术后，可以考虑接受放射性碘治疗和甲状腺素抑制治疗。放射性碘可用于破坏正常的残留甲状腺组织（残留消融）和假定的（辅助治疗）或已知的（靶向治疗）残留或转移性疾病。放射性碘对高危疾病患者的疗效已得到公认；但对中危和部分低危疾病患者的价值仍有争议。2022年，《新英格兰医学杂志》（NEJM发表）Leboulleux及其同事开展的一项前瞻性随机3期试验，纳入730名接受甲状腺切除术的低危分化型甲状腺癌患者（T1a-T1b，N0或Nx，或M0）。结果证实，在评估短期内功能、结构或生物事件的发生率时，不使用放射性碘的随访策略具有非劣性（参见《曾被认为无法实施的甲状腺癌试验成功了，将改变使用80年的疗法》）。
RAS变异型肿瘤通常是滤泡癌或滤泡变异型甲状腺乳头状癌，细胞膜上保留钠碘转运体的表达，通常对放射性碘重复治疗有反应。与此相反，在BRAF变异型（经典型和高细胞变异型）甲状腺癌中，钠碘转运体表达下调，进展为难治性疾病的患者通常会对放射性碘产生耐药。因此，放射性碘重复给药应仅限于对治疗持续应答的患者。
使用超生理剂量的左甲状腺素抑制TSH通常用于降低分化型甲状腺癌患者的复发风险。这种治疗方法的基本原理是，较高的促甲状腺激素可能会刺激甲状腺癌细胞增殖和甲状腺球蛋白的产生。抑制TSH的益处必须大于患者发生心房颤动（8.5%）或骨质疏松症（9.6%）的风险。初始抑制TSH至0.1 mU/L以下可提高高危甲状腺癌患者的总生存率（RR，1.9；95% CI，1.07~3.44；P=0.03），但不能降低中危或低危甲状腺癌患者的复发率。由于滤泡旁C细胞不表达TSH受体，因此不建议对甲状腺髓样癌进行TSH抑制治疗。同样，对于治疗反应良好或患有心血管疾病或骨质疏松症等合并症的患者来说，风险可能超过获益。
甲状腺癌治疗后的长期监测
甲状腺叶切除术后，患者每年都要接受甲状腺超声检查，随访5年。由于29%的患者会在甲状腺叶切除术后出现甲状腺功能减退，因此每年也要监测甲状腺激素。
对于甲状腺全切术后的患者，每年甲状腺超声检查、甲状腺球蛋白水平、甲状腺球蛋白抗体水平和TSH水平可用于检测低危甲状腺癌患者的持续性/复发性疾病。由于低危甲状腺癌预后良好，因此不建议对患者进行TSH抑制治疗，并鼓励患者减少甲状腺超声检查的频率（根据治疗应答大约每年或每两年一次）。在甲状腺素水平大于10 mIU/L时检测甲状腺球蛋白水平，或进行全身放射性碘扫描，并不能提高随访期间甲状腺癌复发检出的灵敏度。
术后颈部和胸部CT增强扫描适用于以下情况：因甲状腺球蛋白水平持续升高而怀疑甲状腺癌，但超声检查未发现甲状腺癌，或有可能侵犯消化道时，需要对颈部、咽后间隙、纵隔或肺部进行评估。18F PET-CT对侵袭性组织学亚型（如高细胞变异型、分化差的甲状腺癌和广泛浸润性甲状腺癌）患者的敏感性（83%）和特异性（84%）更高。钆增强磁共振成像可确定颈部和纵隔中央区的病变，并检测脊柱病变。
甲状腺髓样癌患者随访时应测量降钙素和CEA水平，并每年进行两次或多次甲状腺超声检查。对于CEA和降钙素水平持续升高且超过150 pg/mL的患者，应进行胸部CT和肝脏MRI检查。
复发分化型甲状腺癌的标准疗法
局部疾病
大多数持续性或复发的分化良好的甲状腺癌都是在首次甲状腺切除术后前5年内在颈部发现的（中位复发时间为3.6年）。手术是治疗局部复发的首选方法，放射性碘不太可能为有较大残留疾病的患者带来益处。由经验丰富的甲状腺外科医生判定为无法切除的甲状腺癌或疑似微小残留疾病的患者很少接受体外放射治疗，只有局部复发风险极高的患者才会接受体外放射治疗。对于年轻的分化型甲状腺癌患者，由于食管狭窄和龋齿等长期后遗症可能会对生活质量造成负面影响，因此很少采用体外放射治疗。
远处转移性疾病
一小部分患者（5%）在发病时或病程中出现远处转移。肿瘤的组织学和基因组学可预测远处转移的部位，如甲状腺乳头状癌（多为BRAF变异型）通过淋巴系统扩散并转移至颈淋巴结和肺部，而甲状腺滤泡状癌（多为RAS变异型）则通过血行扩散，骨转移更为常见。受累器官不同，死亡率也不同：仅有肺部转移患者的5年生存率为77%，而骨转移和肝转移患者的5年生存率分别为25%和21%。基因突变具有预后价值，可根据基因检测结果选择相应的靶向治疗药物（见下文）。
晚期甲状腺癌的治疗
大多数放射性碘难治性分化良好的甲状腺癌患者和复发/转移性甲状腺髓样癌患者的病情都不太严重，不需要立即进行全身治疗。开始全身治疗的标准包括：前14个月横断面影像学检查证实疾病进展（转移灶生长）、出现症状、肿瘤影响器官或肢体功能（即骨折）或肿瘤≥1.5 cm。对于部分患者，对影响器官或肢体功能或导致症状的甲状腺癌转移灶进行放疗或手术切除可能更为合适。
美国食品药品管理局（FDA）已经批准了9种治疗甲状腺癌的药物。抗血管生成药物是多激酶抑制剂，包括索拉非尼、仑伐替尼、vandetinib和卡博替尼。靶向药物包括针对RET融合或RET突变肿瘤的选择性RET抑制剂selpercatinib、针对NTRK融合肿瘤的NTRK抑制剂entrectinib、larotrectinib以及针对BRAF V600E突变肿瘤的BRAF/MEK抑制剂组合达拉非尼/曲美替尼。这些药物都不能治愈疾病，其毒性也限制了它们在某些患者中的使用；因此，最好推迟这些药物的使用。
甲状腺髓样癌
对于甲状腺髓样癌患者，术前评估包括降钙素原和癌胚抗原浓度的测量、是否存在胚系RET原癌基因突变的基因检测以及横断面成像。根据特定的RET基因突变，患者需要评估有无嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。
手术仍是治愈早期甲状腺髓样癌的初始治疗方法。虽然甲状腺全切除术加双侧中央区清扫术被认为是标准疗法，但颈侧方淋巴结清扫的范围仍存在争议。2018年以来，多项研究发现，对于术前未确诊颈侧方淋巴结转移的患者，选择性侧颈部清扫术在生化治愈、疾病复发或生存率方面没有统计学意义差异。
对于无法手术且病情进展的甲状腺髓样癌，化疗的效果历来不佳。自2011年以来，FDA已经批准了两种多靶点酪氨酸激酶抑制剂vandetinib和卡博替尼用于治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。3期ZETA试验显示，与安慰剂相比，接受vandetinib治疗患者的中位无进展生存期显著改善（30.5个月 vs. 19.3个月；HR，0.46；95% CI，0.31~0.69；P<0.001）。同样，3期EXAM试验报告显示，与安慰剂相比，卡博替尼能显著延长中位无进展生存期（11.2个月 vs. 4.0个月；HR，0.28；95% CI，0.19~0.40；P<0.001）。
2020年，FDA批准selpercatinib和pralsetinib用于治疗晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌患者。1/2期试验LIBRETTO-001显示，在既往接受过治疗的患者队列中，selpercatinib的总体应答率为69%，其中76%应答患者的缓解持续至少6个月。在未接受过治疗的患者队列中，总应答率为73%，其中61%应答患者的缓解持续至少6个月。同样，1/2期ARROW试验显示，在一组曾接受过治疗的患者中，pralsetinib的总体应答率为60%，79%应答患者的缓解持续时间至少为6个月。在未接受过治疗的患者队列中，总应答率为66%，其中84%应答者的缓解持续时间至少为6个月。
甲状腺未分化癌
甲状腺未分化癌恶性度极高，其疾病特异性死亡率接近100%，患者常表现为迅速生长的侵袭性颈部肿块。因此，建议由具有治疗甲状腺未分化癌经验中心的多学科团队进行及时评估并迅速实施治疗计划。此外，还建议由多学科团队制定晚期治疗计划，包括姑息治疗，以讨论现实的治疗方案和患者的临终目标。
甲状腺未分化癌患者的初始治疗取决于原发肿瘤能否切除、靶向治疗是否可用以及肿瘤的BRAF状态。鉴于大多数甲状腺未分化癌在确诊时已处于晚期，因此大多数患者将考虑接受全身治疗。对于BRAF V600E突变的患者（占比多达45%），可考虑使用达拉非尼/曲美替尼。2期ROAR研究队列纳入36名接受达拉非尼/曲美替尼治疗的BRAF V600E突变不可切除或转移性甲状腺未分化癌患者。中位随访11.1个月，总缓解率为56%，中位无进展生存期为6.7个月，总生存期为14.5个月。目前正在探索采用这两种药物联合进行新辅助治疗能否提高手术切除率。此外，一项纳入135名接受免疫疗法加接受达拉非尼/曲美替尼治疗联合治疗的甲状腺未分化癌患者的单中心回顾性队列研究也取得了令人鼓舞的结果。
对于没有可靶向基因组改变的患者，治疗方案仍然匮乏。不过，2期ATLEP试验纳入35例4期甲状腺未分化癌（27例）或分化不良甲状腺癌（8例）患者，均接受仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗，所有患者3个月时的总体缓解为34.3%（12/35。治疗2年时，甲状腺未分化癌的最佳总体缓解率为：部分缓解51.9%，病情稳定44.4%。在无进展甲状腺癌患者中，中位无进展生存期为9.5个月，总生存期为10.25个月，7名患者（25.9%）存活超过2年。3/4级毒性包括出血、瘘管形成、自身免疫性肝炎和肺栓塞。
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苏公网安备32059002004080号
