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为了全面总结2023年肺癌肿瘤领域的最新动态，【肿瘤资讯】举办了一场以“肺癌年终盘点”为主题的学术研讨会。此次会议汇聚了众多国内肺癌治疗领域的知名专家和学者，他们就非小细胞肺癌、小细胞肺癌等议题进行了深入探讨，共同梳理并分析了该年度在肺癌领域取得的关键研究成果。
在会议中，河南省肿瘤医院王慧娟教授回顾了广泛期/难治性小细胞肺癌治疗的新进展。
河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常委
河南省抗癌协会青年理事会常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
中国抗癌协会国际医学交流专业委员会委员
现阶段小细胞肺癌仍存在尚未被满足的诊疗需求
小细胞肺癌是低分化的神经内分泌肿瘤之一，占整体肺癌的18%-20%，其特点是生长快，侵袭力强，并具有高度恶性、可较早发生转移。临床研究显示，小细胞肺癌的发生风险与吸烟高度相关。
小细胞肺癌常见于主支气管和叶支气管，约70%的病例可表现为肺门周围肿块，患者的典型症状为持续性咳嗽、呼吸困难以及咯血。统计学资料显示，70%的小细胞肺癌被诊断时即为广泛期（IV期），且患者5年生存率仅为1.6%。目前，小细胞肺癌的治疗存在相当多的局限性，治疗手段以化疗和放疗为主，患者预后较差。
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗进展
小细胞肺癌异质性强，与非小细胞肺癌有着截然不同的特点，尽管目前对于小细胞肺癌的靶向治疗已经进行了非常多的尝试，遗憾的是，多项I、II、III期临床试验并未取得令人满意的研究成果。
而在免疫治疗方面，尤其是ES-SCLC的免疫治疗，随着IMpower133和CASPIAN研究的报道，可以观察到标准化疗方案联合PD-L1抑制剂能够明显改善患者的OS和PFS获益。因此，免疫联合化疗也成为了广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗方案。
PD-1抑制剂能否同样获益呢？ASTRUM-005研究作为第一个PD-1单联合EP方案对比安慰剂联合EP方案一线治疗ES-SCLC的研究，结果显示，患者的中位OS达到了15.4个月，而化疗组只有10.9个月。基于这项研究，斯鲁利单抗成为了PD-1单抗在小细胞肺癌研究中的首个突破。
截至2023年底，在小细胞肺癌领域，多项免疫治疗研究取得重大研究成果，至此，小细胞肺癌的治疗也进入到了免疫治疗新时代。
首先是IMbrella A扩展研究，这项研究纳入了在IMbrella 133研究结束后继续接受阿替利珠单抗治疗或处于生存期随访的受试者，研究结果显示，对于ES-SCLC的患者，接受免疫治疗后5年的OS率可达到12%。
另一项研究来自CAPSTONE-1研究，研究公布了首个全中国人群3年OS数据：阿得贝利单抗联合化疗方案的3年OS为21.1%，相较于化疗组的10.5%达到一倍以上的提高。
RATIONALE-312研究是替雷利珠单抗或安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的随机III期临床研究。数据结果显示，替雷利珠单抗+化疗组中位OS较安慰剂组的13.5个月延长至15.5个月，2年OS率达到了33.2%（对照组为22.4%），3年OS率也达到了25%（对照组为9.3%）。
EXTENTORCH研究对比了特瑞普利单抗与安慰剂联合化疗作为ES-SCLC一线治疗的疗效和安全性。截止2023年4月20日，特瑞普利单抗组与安慰剂组的中位OS分别为14.6个月和13.3个月（P=0.0327）。
ORIENTAL研究是一项度伐利尤单抗联合化疗一线治疗中国ES-SCLC的IIIb期研究。这项中国人群的真实世界研究中，度伐利尤单抗联合化疗治疗ES-SCLC的疗效和安全性与此前CASPIAN研究结果呈现出一致性。此外，由于分别有12.7%、26.7%的患者在基线时即伴有脑转移和肝转移，这项研究的数据也体现出了对于基线较差患者的良好疗效。
2023年WCLC大会上一项探索PD-（L）抗体+化疗+抗血管四药一线治疗ES-SCLC的研究ETER701成为备受关注的亮点。研究同时探索了贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗和安罗替尼+化疗两种治疗方案对比化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究展现出四药联合方案对比化疗的显著优势，具有较长的mPFS和mOS数据，且安全性可控。
此外，探索免疫一线治疗中联合胸部放疗的III期临床研究也在持续进行中。
复发难治性小细胞肺癌的治疗进展
对于复发难治性小细胞肺癌，既往以单药化疗维护。近年来随着研究的深入，在这个领域里面也有较多的突破和进展。
针对DDL3的新药tarlatamab（AMG 757），是一种以DLL3和CD3为靶点的双特异性T细胞衔接器（BiTE），可吸引内源性T细胞攻击并清除肿瘤细胞。II期DeLLphi-301研究结果显示，tarlatamab取得了40%的ORR，以及58%超过6个月的DOR数据；而mPFS和mOS则分别为4.9个月、14.3个月。这些研究数据对于开展III期临床研究提供了有力支持。
另一个靶向DLL3的BiTE为BI 764532，首次于2023年WCLC大会亮相。尽管尚在探索中，但其在≥90μg/kg剂量时显示出26%的ORR数据也一样令人期待。
2023年，ADC药物研发备受瞩目。小细胞肺癌中，B7H3（Ifinatamab deruxtecan，l-DXd，DS-7300）研究进展较为迅速，2023年WCLC大会上报道了接受≥6.4mg/kg给药患者中的有效性数据：经确认的ORR为52.4，中位PFS为5.6个月，中位OS则达到了12.2个月。研究提示DS-7300用于SCLC 后线治疗的良好潜力。其全球多中心III期研究正在开展中。
对于靶向Trop-2的ADC药物，戈沙妥珠单抗的二线治疗研究TROPiCS-03研究报告了初步结果：经研究者评估确认的ORR为37%，DCR为87%，mDOR为6.3个月。
此外，瑞卡帕布联合PD-1抑制剂维持治疗SCLC的II期研究中期分析在2023年AACR大会上进行了更新。数据显示，从一线维持治疗阶段算起的中位PFS为3个月，从铂类双联化疗第1个周期算起，mPFS为11个月。TRIDENT研究探索了PD-L1（度伐利尤单抗）+奥拉帕利方案，初步结果提示该模式值得进一步探索。SWOG S1929研究则探索了阿替利珠单抗+他拉唑帕利维持治疗SLFN11阳性ES-SCLC的疗效和安全性。
LUPER研究则是探索了芦比替定联合帕博利珠单抗治疗复发性SCLC，其ORR为46.4%。值得一提的是，LUPER研究中铂耐药患者的mPFS为3个月，而铂敏感患者的mPFS则达到了10个月之久。这对于患者的分层管理和治疗给予了启发。
再一项重磅研究是PM 8002（抗PD-L1/VEGF-A双抗）联合紫杉醇二线治疗SCLC的研究。研究提示患者是否接受过免疫治疗，均可观察到抗肿瘤活性。来自于B/T淋巴细胞衰减因子抑制剂在小细胞肺癌的探索，提示BTLA单抗联合特瑞普利单抗治疗SCLC具有良好的耐受性，联合治疗中也看到了充满前景的抗肿瘤活性。
发表于2024年的基础研究也曾是2023年被广大临床医生和科研工作者广泛讨论的热点之一。这项小细胞肺癌蛋白基因组学揭示了其分子特征及亚型特异性治疗策略，为未来小细胞肺癌患者分层诊治提供了重要参考。
小结
目前，免疫治疗在小细胞肺癌诊疗中已有巨大突破和长足的进步。而未进入免疫治疗时代前，对于局部放疗有所探索，也已取得一些研究成果。因此，将来或仍可对不同放疗方案或针对多种药物的联合方案进行深入探索，以提升患者的获益。此外，小细胞肺癌的精准分型、新的靶点和新机制药物也必将成为未来重要的探索方向。
排版编辑：樊雅琦
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