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肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，超一半肺癌患者就诊时已为晚期，并存在脑或骨等合并转移，生存率明显降低。上述转移发生隐匿，早期临床上难以察觉，发生转移后患者生存期明显缩短，但该类人群的诊疗以往未能够引起临床的广泛重视。精准时代的到来，特殊人群的全程管理受到越来越多的关注，该类患者的临床获益正逐渐取得进一步提升。
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长
上海市抗癌协会转化医学专委会常委
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人
IV期 NSCLC特殊人群的规范化诊疗仍有待提升
2020年，全球肺癌新发病例高达220.7万余例，肺癌造成的死亡人数高达179.6万余例，而我国肺癌的死亡率和新增率均较高，接近全球的1/3，其中超一半肺癌患者就诊时已为晚期，存在合并转移，生存率明显降低。
脑和骨是晚期肺癌最常见的转移部位。脑转移发生隐匿，早期临床上难以察觉，72.1%的患者在颅内进展时仍维持持久的原发性肿瘤控制，约40%发生脑转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者并无其他远处转移；骨转移的发生率亦非常高，超过一半肺癌患者初诊时已合并骨转移。
NSCLC中驱动基因阳性患者脑转移发生率更高，主要两大原因：第一，驱动基因阳性患者的驱动能力强，肿瘤的活跃度高，特别容易转移到脑部；第二，驱动基因阳性患者目前拥有非常好的治疗策略，患者生存延长后，肿瘤“越来越狡猾”，最后转移到脑部。
脑转移主要包括脑实质转移和脑膜转移，二者的治疗难度和疗效不完全相同，脑膜转移的治疗难度更高，因此，临床上对脑实质转移和脑膜转移处理方式亦不同。肺癌脑转移不仅发生率特别高，一旦出现脑转移后，患者生存质量较差，多出现头痛、呕吐、反应迟钝，以及运动障碍等；生存期亦明显缩短，总生存时间约为4~6个月。因此，脑转移患者迫切需要得到更广泛的关注，需要更有效的治疗手段。
2020年，FDA发布了《脑转移临床试验入组标准指南》，入组标准分为三部分，有经治/稳定脑转移，活跃脑转移以及脑膜转移，因此，不同临床研究里对于脑转移的入组标准不同，入组的患者情况不同。另外，还有一些脑膜或脑转移的诊断治疗共识，这些指南和共识均有利于进一步规范管理脑转移患者。
晚期肺癌患者中，高达一半合并骨转移，好发于承重骨，大多为溶骨型病变，严重影响患者生活质量。肺癌骨转移中74.3%为溶骨型，成骨型较少。78.3%为多发性骨转移，症状多为疼痛，且较为明显，严重影响患者生活质量。75%的肺癌骨转移患者伴有中轴骨转移，因其为承重骨，对患者来说非常重要，该部位的转移会引发骨折，甚至截瘫、大小便失常，后果严重。骨相关事件（SREs）是指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨并发症总和。当发生SREs时，抗癌治疗将会受到影响，生存期亦明显降低。
既往，由于对患者的治疗主要集中在肿瘤上，对于骨转移的关注度较低，肺癌骨转移患者并未得到充分的规范治疗。当前，无论是肺癌脑转移，还是骨转移均引起了临床的高度重视。
IV期 NSCLC的治疗逐渐走向规范化
对于IV期NSCLC，2009年，靶向治疗带来了翻天覆地的变化，目前免疫治疗又开启了新的篇章，患者的生存时间得到了进一步的延长。而在这其中，精细化的病理诊断及分子检测大大助力了晚期肺癌的精准治疗。
目前，EGFR-TKIs在EGFR驱动基因阳性晚期NSCLC全程管理中发挥着重要作用，多款一代、二代、三代药物应用在临床的一线、二线、三线治疗中，三代药物奥希替尼已取得一线应用的总生存（OS）数据，相较于一代、二代药物，其生存期显著延长，但其亚洲人群数据一般，因此目前我国临床正期待国产三代药物的OS数据。当靶向治疗出现进展后，可考虑化疗、免疫治疗或者ADC药物等。同样的，目前ALK领域的药物也有一代、二代和三代，一线、二线、三线如何选择？耐药后如何给予解决方案？临床均需考量。例如，未来如果洛拉替尼的耐药机制越来越明确，其应用于一线无可厚非。但如果其疗效未能超越二代续接三代药物，耐药机制也不明确，不良反应又大，临床则可能不考虑。因此，全程管理中需同时考量药物的疗效、不良反应，以及性价比，当然，不可忽略的还有脑转移。无论是EGFR TKI，还是ALK TKI，脑部控制能力越强，最后终会出现一个“BIG BOSS”。
免疫治疗时代，肺癌全程管理中首先需辨别驱动基因阳性还是阴性，其次需了解PD-L1的表达情况，PD-L1表达特别高的可考虑单药治疗，PD-L1表达不高的，可采用免疫加化疗、双免或免疫加化疗加抗血管药方案。
总体来说，IV期NSCLC的治疗规范正经历日新月异的发展。如今免疫和靶向治疗时代，无论选择何种治疗方式，均需根据疗效、不良反应、脑部控制率等多因素综合考量制定治疗方案。
IV期 NSCLC特殊人群的全面管理
由脑转移性肿瘤的治疗指南推荐可知，指南对脑转移患者给予了高度的的重视。脑转移治疗历经了百年历程，从手术、放疗、化疗，到靶向和免疫时代。既往，临床诊疗中脑转移作为肺癌的一部分进行诊疗，当前更多的将脑转移控制率作为药物评价标准之一，提示临床对脑转移的逐步重视。指南推荐，孤立脑转移选择局部放疗或手术切除，广泛期的脑转移，如果是寡转移则考虑是否还有机会选择局部治疗，或联合全身治疗等。既往，对于广泛脑转移常常选择全脑放疗，当前更多的会优先考虑是否有合适的入脑率较高的靶向药物。晚期NSCLC脑转移患者在自然病程下只有3~5个月生存期；局部治疗加上化疗，生存亦无法达到1年；而新一代TKI可使得该类患者取得超过5年的生存，达到了生存的显著飞跃。
NCCN指南2010版与2024版中对于脑转移的治疗整体方向不同，最新版更多的在于靶向药物的推荐应用。还有部分脑部控制药物，例如贝伐珠单抗。实际上，贝伐珠单抗对于脑部控制没有直接疗效，但其具有抗渗透作用，加之其有助于脑放疗坏死的修复，因此，抗血管生成药物可延迟脑部病灶的转移。
既往认为，脑部是免疫豁免器官，但如今认为中枢神经系统存在功能性淋巴管，颅内抗原通过脑脊液循环至颈部淋巴结，淋巴结激活的T细胞可以穿过血脑屏障，发挥免疫监视功能并最终返回体循环。2021年，JTO上发表了免疫单药治疗NSCLC伴脑转移的荟萃分析，结果显示抗PD-1治疗对中枢神经系统有效，初治的脑转移患者，免疫单药治疗icORR 15.8%，icDCR 42.0%，但单药力量较弱，如果联合治疗可能会为脑转移患者带来更好的控制。EMPOWER-Lung 1研究3年随访数据更新，西米普利单抗单药1线治疗PD-L1≥50%晚期NSCLC脑转移亚组分析数据显示，对比化疗，西米普利单抗显著改善PD-L1≥50%晚期NSCLC脑转移患者的OS、PFS、ORR。对于PD-L1≥50%的优势人群，脑转移患者采用免疫单药的优势更加明显。ATEZO-BRAIN研究是阿替利珠单抗联合卡铂及培美曲塞治疗初治的晚期非鳞NSCLC脑转移患者的II期研究。尽管是一项II期研究，入组人群仅为40例脑转移患者，但结果显示免疫加化疗对脑转移患者生存的明显改善。
肺癌骨转移治疗指南中主要推荐的是双膦酸盐和地舒单抗。临床上，对于恶性肿瘤骨转移主要在于预防和治疗骨相关事件，减轻症状，改善生活质量，进而延长生存。出现骨转移后，除了全身治疗外，骨改良药物和局部放疗的应用非常重要。骨改良药物应尽早且长期规律应用。相关数据显示，3个月内开启骨改良药物治疗的患者，其SRE频率显著低于未治疗患者。对于骨改良药物的用药时间，研究显示，其应用越长，患者获益越大。驱动基因阳性患者更易发生骨转移，TKI与骨改良药联用OS可取得更多获益。骨改良药物也可联合放疗以提升疗效。实际上，放疗在骨转移患者中的应用非常常见，因为射线对于骨内肿瘤的杀伤强于普通化疗药物，此时如果放疗联合双膦酸盐药物，对骨保护作用将得到进一步提升。此外，骨改良药物联合免疫治疗或具有协同作用，可提升患者生存。
地舒单抗和双膦酸盐药物是两款主要的骨改良药物，但二者作用机制不同。地舒单抗类似于天然的OPG，与RANKL结合，从而阻止RANKL与RANK结合，从而抑制破骨细胞前体分化，促进破骨细胞功能受损和凋亡；而含氮双磷酸盐（ N-BPs ）被破骨细胞内吞到细胞内，抑制FPP合成酶的合成，导致细胞内蛋白质孕化受损和细胞毒性中间产物的积累，从而损害破骨细胞功能和导致细胞凋亡。二者一个在外围起作用，一个在内部起作用，机制完全不同。双膦酸盐可沉积至骨质中，直接抑制破骨细胞的生化过程，停药后骨转换抑制作用仍持久维持，不会反弹；其还可牢固地吸附在骨小梁表面，防止骨溶解和抑制肿瘤细胞粘附，从而影响骨转移灶微环境；而地舒单抗仅在血浆阻止破骨细胞分化成熟，但未成熟的破骨细胞前体因此大量蓄积，一旦停药大量新成熟的破骨细胞出现，可能导致骨溶解反弹。
疗效方面，双膦酸盐药物与地舒单抗在总生存率和疾病进展时间上二者没有差异。尽管如此，二者应用中获益仍有不同。数据显示，停用双膦酸盐后，使用6年的患者比使用3年的患者的骨质维持作用更久；地舒单抗停用后可能引发重要部位骨质的流失。《骨改良药物安全性管理专家共识2021版》中显示，双膦酸盐类药物在颌骨坏死、低钙血症、流感样症状的不良反应发生率均低于地舒单抗类，肾不良反应稍高。
对于脑转移、骨转移等特殊人群的全面管理非常重要。随着基因检测的细化及精确，合并驱动基因突变患者对应的靶向治疗为该类患者带来了较长的生存获益，贝伐珠单抗、免疫治疗在脑转移患者中同样具有应用前景，后续治疗应更多关注功能及预防。而肺癌骨转移应采取以全身治疗为主的多学科综合治疗模式，尽早应用骨改良药物，根据不同患者情况选择不同的药物进行规范化管理，从而获得更好的治疗效果。
IV期 NSCLC患者的随访监测万万不可轻视
尽管随访监测看上去很复杂，但不同的指南对于随访监测的建议均有很多的细分。随访监测最主要的目的在于尽早发现治疗相关并发症，尽早评估肿瘤状况，主要包括一般检查、肿瘤标志物检查，以及基因突变检测等，辅助检查包括胸部CT、磁共振、超声等。随访监测期间还需注意部分重要脏器功能的观察，以及靶向治疗和免疫治疗不良反应的监控。
IV期NSCLC的全程管理内容非常多，本次主要聚焦于脑转移和骨转移等特殊人群。肺癌诊疗已进入精准治疗时代，对于特殊人群的全程管理应进一步提升重视，全程监测和治疗后的随访将为患者生存提供更有力的保驾护航。
排版编辑：樊雅琦
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