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【2023年终盘点】王燕教授：联合治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC中的应用进展/免疫治疗不良反应管理

03月08日

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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“肺癌年终盘点”会议上，中国医学科学院肿瘤医院王燕教授以《联合治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC中的应用进展/免疫治疗不良反应管理》为题，从非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫治疗进展、经治进展和不良反应管理多方面展开了精彩的学术盘点。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

王燕

主任医师，博士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委

在晚期NSCLC的治疗中，免疫治疗已成为关键手段，尤其在驱动基因阴性患者中。Keynote-189和Keynote-407研究的长期生存数据支持了免疫治疗在一线治疗中的核心地位。根据PD-L1表达水平，高表达患者可考虑单药治疗，而低表达患者则更倾向于化疗与免疫疗法的联合治疗。最新的临床研究数据显示，这种联合治疗策略已将中位生存时间稳定在17~23个月。尽管这一进展令人鼓舞，但研究者们仍在寻求更有效的治疗方案。

一方面，尝试在化疗与免疫疗法的基础上增加其他药物，如抗血管生成药物，包括单克隆抗体和多靶点小分子TKI。另一方面，对于无法耐受化疗的患者，考虑减少治疗强度，例如去除化疗，转而使用单纯的免疫治疗或结合其他检查点抑制剂。除了调整治疗方案的“加减法”，还探索了“更换法”，即用新型药物替换免疫药物。例如，双特异性抗体（双抗）提供了更多的选择，如 PD-(L)1/VEGF双抗，或PD-1与LAG3或TIGIT的双抗，这可能为治疗带来更广阔的前景。此外，还在考虑是否可以用新型的抗体药物偶联物（ADC）替代化疗。ADC本质上是携带“弹头”的化疗药物。

NSCLC一线免疫治疗进展

在探讨化疗与免疫治疗联合应用的基础上，引入抗血管生成药物的策略，最早见于IMpower150研究。该研究揭示了与单纯化疗相比，联合治疗在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上的优势。然而，由于其不良反应，这种联合治疗在临床实践中的应用程度有限。IMpower151研究在设计时，除了四药联合作为实验组，对照组采用了贝伐珠单抗+化疗的联合方案，这在某种程度上比单纯化疗更强。IMpower151没有达到ITT人群INV-PFS的主要终点(HR，0.84)，OS的改善没有临床意义(HR,0.93)。这与IMpower150研究的结果有所差异，主要原因在于对照组的不同。如果贝伐珠单抗效果不佳，我们是否可以尝试其他多靶点小分子TKI，如仑伐替尼？LEAP-006研究中，四联用药（仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗）与帕博利珠单抗联合化疗相比，并未显示出PFS和OS的显著提升。这表明，尽管我们期待抗血管药物能够改善肿瘤微环境，增强免疫治疗的效果，但现实结果并不尽如人意，这两项研究均未证实在化免联合基础上加入抗血管药物能进一步提高疗效。

另一种策略是，对于无法耐受化疗的患者，是否可以单独使用免疫治疗？指南推荐，对于PD-L1高表达的患者，可以使用免疫单药治疗，且确实能从中获益。然而，在现实中，无法耐受化疗的这部分患者往往无法进行PD-L1检测。对于这些患者，单独使用PD-1或PD-L1抑制剂似乎缺乏充分的理由。TACTI-002是一项Ⅱ期研究，采用了帕博利珠单抗联合Efti（可溶性LAG-3蛋白）的方案。efti并非作为拮抗剂，而是激活抗原提呈细胞（APCs），促进活化T细胞增殖，这可能会克服PD-1的耐药。研究数据显示，在不选择PD-L1表达的队列中，114例患者的ORR率接近40%，尽管PFS仅为6.6个月，处于平均水平，但中位OS达20.2个月，相当可观。因此，对于PD-L1表达不明确的患者，这种联合治疗可能成为一种新的治疗选择。

第三种策略是将PD-1单抗替换为双特异性抗体。目前，双特异性抗体是我们关注的新型治疗方式之一。其中，PD-1/VEGF双抗依沃西单抗在后线治疗中显示出优异的疗效，将其用于前线治疗，是否能取得良好结果？数据显示，在鳞癌患者中，依沃西单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的ORR可达67%，在非鳞癌患者中也能达到52%。尽管我们担心VEGF双抗在鳞癌患者中可能引起更多不良反应，但研究并未发现明显差异。鳞癌和腺癌的不良反应相似，且鳞癌患者在OS上有更好的获益趋势。因此，使用双抗替代PD-L1或PD-1单抗，显示出一定的前景，但仍需后续Ⅲ期临床研究的验证。

第四种策略是考虑ADC。TROPION-Lung02研究中，PD-1单抗帕博利珠单抗+ADC Dato-Dxd±铂类一线治疗，双药ORR为50%，三药ORR为57%。然而，三药联合治疗时，≥3级治疗相关毒性较两药联合有所增加。长期生存数据尚未公布。戈沙妥珠单抗已在中国获批用于三阴性乳腺癌治疗，并在肺癌研究中显示出潜力。EVOKE-02研究中，针对PD-L1表达不同水平的两个队列研究显示，戈沙妥珠单抗和帕博利珠单抗联合治疗在PD-L1高表达患者中的ORR可达69%，即使在PD-L1低表达患者中也可达44%。安全性可控。目前，ADC与免疫治疗的联合研究众多，我们期待ADC能替代化疗。从目前的Ⅱ期以内数据来看，虽然有效率略有优势，但PFS和OS能否达到预期，还需关注后续Ⅲ期临床研究结果。TROPION-Lung07研究，即Dato-Dxd+帕博利珠单抗±铂的Ⅲ期临床研究，预计将在未来几年内给出答案。

ADC联合免疫 vs 一线免疫±化疗

经治NSCLC免疫治疗进展

随着免疫治疗的广泛应用，我们面临着如何有效应对耐药问题的挑战。2023年，针对经治的非小细胞肺癌患者，有许多临床研究正在进行相关探索。免疫耐药的机制复杂且多样，我们需要明确是抗原递呈出现了问题，还是T细胞功能和数量受损，或是免疫微环境发生了变化，抑或是宿主本身存在问题。在耐药情况下，往往不是单一原因，而是多种因素共同作用的结果。临床上，我们缺乏有效的方法在治疗前预测耐药原因，这导致了我们在克服免疫耐药方面的困境。

总的来说，我们希望通过联合治疗的方式来克服耐药。抗血管生成药物是我们首先考虑的选择之一。然而，遗憾的是，去年三项[CONTACT-01研究(阿替利珠单抗联合卡博替尼)、SAPPHIRE研究(纳武利尤单抗联合Sitravatinib)、LEAP-008研究(帕博利珠单抗联合仑伐替尼)]抗血管小分子TKI与免疫治疗在后线治疗中联合的临床研究均未取得阳性结果，无论是PFS还是OS均未达到研究终点。这给我们提出了更大的挑战：如果抗血管药物无效，那么双抗或ADC是否可行？

在ARTEMIDE-01研究中，尝试了PD-1/TIGIT双抗（Rilvegostomig）在二线治疗中的应用。二线治疗队列已招募了76例患者，初治队列的研究仍在进行中。从目前二线治疗的数据来看，750mg的ORR仅4%，令人对这种策略的前景感到担忧。与标准治疗药物多西他赛9%的ORR相比，4%显然不够理想。
尽管如此，ADC在克服耐药方面似乎展现出更好的数据，尤其是Dato-Dxd。在Ⅲ期随机对照研究TROPION-Lung01中，Dato-Dxd与多西他赛进行了头对头比较。该研究涵盖了驱动基因突变治疗后耐药患者以及80%以上的驱动基因阴性、经过免疫治疗的患者。结果显示，ITT人群中PFS有统计学差异，非鳞癌获益更大。我们仍需探究其背后的机制，并希望精准识别出更多可能获益的患者群体。总体来看，尽管OS没有显著差异，略感失望，但Dato-Dxd在PFS上的阳性结果仍然引人注目，且安全性可控。然而，需注意的是，口腔炎/口腔黏膜炎和眼毒性是需要在后续临床治疗中特别关注的。

综上所述，虽然研究者们在耐药后的治疗探索方面做了很多工作，但成功的案例并不多。目前看来，ADC取得了一些小的阳性结果，而其他如提高抗原性的疫苗等尚未能真正突破现状，我们面临的挑战依然巨大。在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌治疗中，免疫治疗是不可或缺的，但我们仍在寻找其他可能的联合治疗药物。解决继发性耐药问题的道路仍然漫长，需要更多的创新和研究。

多项临床研究正在探索IO耐药后治疗策略

免疫治疗不良反应管理

免疫相关不良事件（irAE）管理是确保患者安全和提高治疗效果的关键环节。随着我们对免疫治疗机制的深入了解，对其不良反应的认识和管理也越来越成熟。免疫治疗通过激活T细胞功能，可能会引发一系列炎症性副作用，这些副作用可能涉及全身任何器官系统，常见于胃肠道、内分泌、皮肤、肝脏，少见于心血管、中枢神经系统等。绝大部分通过延迟给药或免疫抑制剂治疗可获得缓解。

不同于传统和靶向治疗，免疫治疗及其相关不良反应有其特殊性，主要有以下特点。①可能会涉及多个器官/系统，有多种临床表现；②可能出现在免疫治疗后的任何时间，且大部分可逆；③相比化疗，因AE导致的治疗中断及死亡率显著降低；④在不同肿瘤中，irAE发生率存在差异，例如免疫相关性肺炎在肺癌中的发生率相对较高；⑤不同类型ICI，irAE的毒性谱及发生率不同。如PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂毒性谱不同，PD-1/PD-L1抑制剂整体和≥3级irAE发生率更低。为了更好地管理这些不良反应，国内外已经发布了许多指南，提供了从治疗前预判、治疗中监测到治疗后评估的全面指导。预防、评估、诊断、治疗和监测的五步管理策略，帮助我们更有效地识别和管理不良反应。

免疫检查点抑制剂irAEs管理策略

irAEs分级处理的总治疗原则

总体而言，免疫治疗不良反应虽然需要关注，但并非不可战胜。一旦我们掌握了这些反应的内在机制，关键在于在治疗的各个阶段——治疗前、治疗中以及治疗后——及时地识别并采取科学的管理措施，就能显著降低潜在的风险，同时提升治疗效果。

责任编辑：腾媛
排版编辑：樊雅琦