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FDA：撤回对melphalan flufenamide治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的加速批准

02月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年2月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布撤销批准Melphalan flufenamide（Pepaxto）联合地塞米松治疗特定多发性骨髓瘤（MM）患者的最终决定。

FDA确定撤销批准的理由如下：(1) 作为加速批准条件进行的确证性研究并未证实Pepaxto的临床获益；(2) 现有证据未能显示Pepaxto在其使用条件下的有效性和安全性。

Pepaxto是来自Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物（PDC）平台的先导药物，这是一种首创的（first-in-class）、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的抗癌肽偶联药（PDC），能迅速将烷化剂melphalan有效荷载传递到肿瘤细胞中。

Pepaxto由于其亲脂性能够迅速被MM细胞摄入，在细胞内，它会迅速被肽酶水解，从而释放具有亲水性的烷化剂。氨肽酶在肿瘤细胞中过度表达，尤其是在晚期癌症或携带高突变复合的肿瘤中。在体外实验中，Pepaxto由于能够提高烷化剂在细胞内的浓度，杀伤MM细胞的能力比其携带的烷化剂高50倍。

2021年2月26日，美国FDA加速批准Pepaxto联合地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者（既往接受≥4线疗法且至少对一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种CD38单克隆抗体无效）。

该加速批准是基于多中心、单臂HORIZON研究（NCT02963493）。HORIZON研究纳入了符合条件的复发难治性多发性骨髓瘤患者。患者在每周期的第1天静脉输注40mg melphalan flufenamide，在每周期的第1、8、15和22天口服40mg（≥75岁的患者口服20mg）地塞米松（28天为一个周期），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

对97例患者的亚组人群评估了疗效，这些患者既往接受了≥4线疗法，且对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种CD38单克隆抗体无效。主要疗效终点是研究者根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。ORR率为23.7%（95% CI：15.7，33.4），中位DOR为4.2个月（95% CI：3.2，7.6）。

对157例患者评估了安全性。最常见的不良反应（>20%）是疲劳、恶心、腹泻、发热和呼吸道感染。最常见的实验室异常（≥50%）是白细胞、血小板、淋巴细胞、中性粒细胞和血红蛋白减少，以及肌酐升高。

在获得加速批准之后，Oncopeptides应FDA要求继续开展确证性Ⅲ期临床试验。2021年5月公布的Pepaxto+地塞米松 vs. 泊马度胺+地塞米松治疗R/R MM患者的确证性Ⅲ期临床试验（OCEAN）的初步结果显示，Pepaxto联用地塞米松改善了患者的无进展生存期（PFS）和ORR。

但在2021年7月更新结果时，却显示泊马度胺+地塞米松对照组的OS数据更好。FDA也因此对该研究做出了“部分临床试验暂停（partial clinical hold）”的决定。同年，基于较差的OS数据，FDA要求部分暂停所有临床研究，这意味着暂停招收新患者。FDA还发布了 Pepaxto的安全警示，并宣布计划于2021年10月28日召开专家咨询会议（ODAC）。而就在ODAC会议召开的前几日，Oncopeptides宣布主动从市场撤下Pepaxto。
图片17.png 2022年1月，该事件又迎来了反转，OCEAN被宣布达到了PFS的主要终点，ORR为33%，PFS达6.8个月。基于这个临床数据，Oncopeptides表示要撤回Pepaxto退市的申请，但美国监管机构对新的分析结果并不买账，Pepaxto仍需要接受审判。

2022年9月，FDA重新召开ODAC会议对Pepaxto的受益/风险进行评估。最终Pepaxto得到了14反对：2赞成的投票结果。据FDA审评员Alexandria Schwarsin向ODAC提交的关于OCEAN临床数据的审查文件称，Pepaxto的中位OS比标准治疗的短，并且对该公司提供的PFS数据分析后发现，Pepaxto缺乏强有力的治疗效果。Schwarsin指出，考虑到OS损害，任何积极的PFS仍不足以支持其临床获益。

2022年12月7日，FDA遵循了专家会成员的意见，宣布撤销对Pepaxto的加速批准，禁止其在市销售。而近日的FDA撤回上市批准文件中也确认了撤销批准理由成立。

参考文献

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/withdrawn-fda-grants-accelerated-approval-melphalan-flufenamide-relapsed-or-refractory-multiple.
[2]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-melphalan-flufenamide-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda