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作为男性第二常见的恶性肿瘤，前列腺癌给我国患者和社会都造成了极为严重的疾病负担。作为前列腺癌的疾病终末期，晚期前列腺癌预后较差且治疗选择有限，因此国内外临床研究都在试图更优方案来改善患者的生存获益。2023年国际大会报道了诸多关于晚期前列腺癌的最新研究进展。肿瘤资讯特别邀请上海复旦大学附属肿瘤医院秦晓健教授就2023年度晚期前列腺癌领域治疗的研究进展作一总结性回顾。
医学博士，副主任医师，硕士生导师，上海市第十批援藏干部人才，上海市卫健委肿瘤领域科普专家，中国癌症基金会肿瘤防治与科普专家，国家卫健委改善医疗服务先进个人。
上海市泌尿肿瘤研究所秘书
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会秘书长
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专业委员会秘书长
国际抗癌联盟青年领袖
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组秘书长
全国优质医疗卫生服务促进项目前列腺癌专家组总秘书
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会青年委员
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
上海医师协会男科学分会委员
转移性激素敏感前列腺癌治疗进展
近年来针对转移性激素敏感前列腺癌( mHSPC ) 的诊疗方案不断取得突破性进展，与传统联合治疗模式相比，通过以去势治疗为基础的新型联合治疗（新型内分泌治疗药物），显著提升了转移性前列腺癌患者的总体生存，已经成为该类患者人群具有最高证据级别和推荐等级的冶疗方案。
CHART研究事后分析
CHART研究1是一项国际多中心、随机、对照、开放的III期临床试验，该研究比较了瑞维鲁胺联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性。2023 ESMO大会发布的CHART研究事后分析旨在评估高瘤负荷mHSPC患者PSA深度下降与生存结局的关联。本次PSA亚组分析结果显示，瑞维鲁胺+ADT组的中位PSA最低值低于比卡鲁胺+ADT组(0.02 ng/ml vs 0.68 ng/ml)。中位随访29.3个月时，瑞维鲁胺+ADT组达到PSA深度下降(≤0.2 ng/ml)的患者比例为68.7%，要高于比卡鲁胺+ADT组（33.5%）。治疗6个月时，瑞维鲁胺+ADT组共170例(52.15%)患者达到PSA深度下降，比卡鲁胺+ADT组为90例(27.44%)。
图1. 意向治疗人群中，第1、3、6个月时PSA50、PSA90和PSA≤ 0.2 ng/ml的患者比例
与比卡鲁胺+ADT相比，6个月时达到PSA深度下降的患者瑞维鲁胺+ADT组影像学进展或死亡风险显著下降(HR=0.462；95%CI，0.283-0.754；P=0.002)；6个月时未达到PSA深度下降的患者同样可从瑞维鲁胺组治疗中获益(HR=0.587；95%CI，0.428-0.804；P＜0.001)。与瑞维鲁胺+ADT组中未达到PSA深度下降的患者相比，在6个月时达到PSA深度下降的患者的rPFS(HR=0.359；95%CI，0.238-0.543；P＜0.001 )和OS(HR=0.339；95%CI，0.212-0.540；P＜0.001)更长(图2)。该研究证实PSA深度下降与高瘤负荷mHSPC患者的rPFS和OS改善有关。
图2 意向治疗人群rPFS(上)和OS(下)
中国ARCHES研究
全球ARCHES研究2证实了恩杂鲁胺联合ADT治疗mHSPC的疗效和安全性。2023 ESMO大会发布了中国ARCHES研究，该研究系统性地评价了恩扎卢胺在中国mHSPC患者治疗中的效果和安全性。
至数据截止时间，与安慰剂相比，恩杂鲁胺+ADT组显著降低了87%的PSA进展风险(HR=0.130；95%CI 0.076-0.222; p<0.0001)（图3）。对于次要终点，与安慰剂比较，恩杂鲁胺+ADT组的影像学无进展生存期（rPFS）、进展至去势抵抗时间（TTCR）和PSA未检出率等疗效指标均有显著改善。
图3 至PSA进展时间
中国ARCHES研究的疗效和安全性结果与全球ARCHES试验的结果基本一致。这些发现表明，恩杂鲁胺+ADT是治疗中国mHSPC患者的有效且耐受性良好的选择。
ARASENS研究
ARASENS研究3是一项随机、双言、安慰剂对照的山期研究，旨在探索“三联”疗法在mHSPC阶段的有效性及安全性。既往已经报道达罗他胺+ADT和多西他赛相较ADT+多西他赛可以显著降低mHSPC惠者死亡风险32.5% (HR 0.68.95%C1: 0.57-0.80，P<0.0001)两组间TEAE发生率相似。2023ESMO大会公布了达罗他胺治疗组高瘤负荷和低瘤负荷患者的PSA结果分析。
结果显示，1305例患者中，1005例（77%）为高瘤负荷，300例（23%）为低瘤负荷。12周时，接受达罗他胺治疗且快速实现“PSA不可检测”的患者是安慰剂组的2倍左右。且随着时间的推移，达罗他胺组高瘤负荷和低瘤负荷亚组“PSA不可检测”患者比例均在持续增加（24周时：高瘤负荷43.1% vs 21.7%、低瘤负荷66.9% vs 31.5%；52周时，高瘤负荷54.7% vs 23.6%，低瘤负荷77.9% vs 34.9%；任意时间，高瘤负荷62.2% vs 25.8%，低瘤负荷83.8% vs 38.4%）。与安慰剂组相比，无论是高瘤负荷组还是低瘤负荷组，接受达罗他胺治疗后“至PSA进展的时间”均显著延长。4年PSA无进展率的对比方面，高瘤负荷组为65.8% vs 27.0%；低瘤负荷组为91.7% vs 36.3%。无论高瘤还是低瘤负荷组，接受达罗他胺治疗后“PSA不可检测(<0.2 ng/ml)”患者与 PSA可检测(≥0.2 ng/ml)”的患者相比，至PSA进展的时间和OS均显著延长（图4）。
图4 达罗他胺组任意时间点的PSA不可测率与OS的相关性
本次分析的结果再次佐证PSA应答是mHSPC患者重要的预后指标之一，且将该结论推广至高低瘤负荷和高低危亚组。
转移性去势抵抗前列腺癌治疗进展
前列腺癌进展到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段后，可供选择的治疗方案较少，患者中位生存期较短、预后较差。临床上也一直在探索更为有效的新型治疗方案。
mCRPC一线治疗
MAGNITUDE研究4是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验，探讨了尼拉帕利联合AAP作为mCRPC和HRR基因改变患者的一线治疗。2023ESMO大会公布了MAGNITUDE研究的三年更新和最终分析。次要终点包括总生存、至症状进展时间以及至毒性化疗时间。未经校正的OS最终分析结果显示，NIRA+AAP和安慰剂+AAP组的中位OS分别为30.4个月和28.6个月（HR 0.788，95%CI 0.554-1.120，名义p=0.1828），NIRA+AAP有OS获益趋势（图5）。多因素分析显示，尼拉帕利具有生存获益（HR 0.6；P=0.02）。MAGNITUDE的最终分析表明，在BRCA阳性mCRPC患者中，尼拉帕利联合AAP一线治疗具有良好的疗效和安全性，可以作为该类型患者新的标准治疗方案。
图5未经校正的OS最终分析
第二项是PROpel研究5，PROpel研究作为一项探索奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的双盲、安慰剂对照III期临床试验。既往OS数据显示，与安慰剂+阿比特龙相比，奥拉帕利+阿比特龙一线治疗显著延长mCRPC患者的rPFS（24.8个月 vs 16.6个月），总生存（OS）超过42个月（vs 34.7个月），提示奥拉帕利联合阿比特龙这一组合，能为mCRPC整体人群带来获益。2023ESMO大会公布了其在非BRCA突变（BRCAm）患者亚组患者中的数据。数据显示，奥拉帕利联合阿比特龙为BRCAm患者带来了rPFS显著获益（24.1个月 vs 19.0个月，HR=0.76，95%CI 0.61~0.94），OS为39.6个月 vs 38.0个月，绝对值延长1.6个月，HR为0.91，虽然表现出一定的获益趋势，但获益不明显（图6）；同时在非BRCAm人群中，各亚组rPFS和OS结局与ITT人群表现一致。
图6 PROpel研究非BRCAm人群疗效结果
mCRPC后线治疗进展
PSMAfore研究6针对雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗进展但未行化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，探索了177Lu-PSMA-617的疗效和安全性。177Lu-PSMA-617和ARPI组的中位rPFS分别为12.02个月和5.59个月（HR=0.43，95%CI：0.33-0.54），177Lu-PSMA-617组存在显著获益（图7）。针对客观缓解率（ORR）的分析显示，两组的ORR分别为50.7%和14.9%，其中177Lu-PSMA-617组的完全缓解（CR）率更是高达21.1%。除同时接受放疗的人群外177Lu-PSMA-617治疗的各亚组rPFS均有获益。此外，这项研究也带给我们一些思考，在 mCRPC阶段，对于高瘤负荷的病灶给予定点治疗，是否也会给全身治疗带来影响呢，值得后续进行探究。
图7 PSMAfore研究主要研究终点：rPFS
KEYNOTE-641是一项随机双盲Ⅲ期研究7，在既往有/无阿比特龙治疗的化疗初治的去势抵抗前列腺癌患者中评价了帕博利珠单抗+恩扎卢胺 vs 安慰剂+恩扎卢胺的疗效。结果显示，双主要终点rPFS（帕博利珠单抗+恩扎卢胺组 vs 安慰剂+恩扎卢胺组的中位时间为10.4个月 vs 9.0个月，HR=0.98，P=0.41）和OS（中位时间为24.7个月 vs 27.3个月）均未达到。但是研究中发现无论是在联合治疗组还是恩扎卢胺单药组都出现了一定比例的肿瘤完全缓解，且联合治疗组更明显，值得后续继续探索的。同时Keynote641研究的阴性结果也提示，对于这部分患者并不适合采用帕博利珠联合恩扎卢胺；此外寻找合适的生物标志物来预测哪些患者可能从帕博利珠联合恩扎卢胺的治疗当中获益，也是需要继续探索的。
1. 2023 ESMO 1788P
2. 2023 ESMO 1795P
3. 2023 ESMO 1784P
4. 2023 ESMO LBA85
5. 2023 ESMO 1805P
6. 2023 ESMO LBA13
7. 2023 ESMO 1771MO
排版编辑：樊雅琦
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