一年一度的泌尿肿瘤学术顶级大会ASCO GU于美国旧金山当地时间2024年1月25-27日召开，掀开了2024年初的学术热潮。同时今年也是ASCO GU召开的第20周年。近年来随着免疫、靶向治疗的快速发展，靶免联合治疗逐渐成为晚期中高危肾癌患者的主要治疗方式。今年大会上亦有不少靶免联合相关的研究更新，鼓楼医院纪长威教授携团队的靶免联合用于局部进展期肾癌术前新辅助的成果亮相会议现场，为我们带来2024 ASCO GU发布的靶免联合相关研究进展盘点及点评，现整理精粹，以飨读者。
【A420】替雷利珠单抗联合阿昔替尼用于局部进展期非转移性肾透明细胞癌新辅助治疗的一项II期临床研究
本研究为一项单中心、开放标签、单臂II期临床研究，计划招募20名局部进展期（临床分期T2a-4和/或N1、M0病变）肾透明细胞癌患者，接受手术前12周的新辅助替雷利珠单抗联合阿昔替尼，并观察疗效及安全性。主要终点为手术前的客观缓解率（ORR），次要终点为无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、安全性等。
截至2023年9月，已有13名符合条件患者入组。11名患者已完成新辅助治疗，中位年龄60岁（范围45-73岁），其中9名患者按计划立即接受手术。1名患者治疗期间出现病情进展并接受了进一步的全身治疗。在9名可评估疗效的患者中，研究者评估的确认ORR为50%，其中1名患者（11.1%）达到完全缓解（CR），4名患者达到部分缓解（PR），原发性肾肿瘤大小的中位缩小26.2%（范围 12.5-45%）。
最常见的新辅助治疗相关AE是血液学毒性、甲状腺功能减退、恶心、呕吐、食欲下降、疲劳、腹泻和ALT/AST升高。无4-5级治疗相关不良事件，无直接术中并发症，术后无药物相关手术并发症。本研究证实了替雷利珠单抗联合阿昔替尼用于局限性透明肾细胞癌的术前新辅助治疗具有临床疗效和可控的安全性。
【A2】 帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗非透明细胞癌：II期KEYNOTE-B61研究数据更新
KEYNOTE-B61是一项单臂、多中心II期临床研究，主要目的是探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗非透明肾细胞癌的疗效和安全性，亦是迄今为止规模最大的靶免联合一线治疗非透明肾细胞癌的前瞻性试验（ n=158），既往随访15个月时的研究数据表明，联合治疗在非透明肾细胞癌患者中呈现出良好的临床获益，本次研究进一步更新临床疗效和安全性数据。
研究入组158名未经系统性治疗的转移性非透明肾细胞癌患者，接受帕博利珠单抗 400 mg IV Q6W ≤ 18 个周期（约 2 年）+仑伐替尼 20 mg 口服/每天一次，直至出现无法耐受的毒性、疾病进展或患者退出研究。主要研究终点是根据RECISTv1.1评估的ORR（BICR）， 次要研究终点包括临床获益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和PFS（BICR）、OS和安全性，并对完全或部分缓解患者进行DOR评估。
此次更新的中位随访时间为23个月，更新后数据显示，接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的患者ORR率达50.6%，CBR达71.5%、DCR达82.3%，mPFS为17.9个月，mOS未达到，因治疗出现的AE率较高，≥3级以上AE发生率为58.2%，严重AEs达42.2%。常见AE主要有高血压、腹泻和甲状腺功能减退。这些结果支持该方案作为晚期一线非透明肾细胞癌的治疗选择。
【A382】阿昔替尼+帕博利珠单抗一线治疗晚期肾细胞癌患者的加拿大癌症中心真实世界结果
阿昔替尼+帕博利珠单抗已经在III期研究中被持续证明可以显著改善晚期RCC患者的生存获益，本项研究在加拿大人群中进行了真实世界研究分析，总计纳入271名患者，中位随访时间为32个月。
结果显示，在所有受试者中，中位DOT达到20.6个月，mPFS为22.1个月（95%CI 16.3-30.9），2年PFS率达到40.6%；mOS为51.5个月（95%CI 44.8-NR）。在按IMDC评分进行分层后，IMDC低危患者的mPFS为27.2个月；IMDC中危组患者的mPFS为25个月；IMDC高危组患者的mPFS为12.3个月。
在安全性方面，阿昔替尼+帕博利珠单抗继续保持稳定，没有出现新的不良事件，最常见的不良事件为腹泻、疲乏、食欲不振等。
【A386】阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌（aRCC）36个月的英国真实世界观察性研究
既往研究数据显示，阿维鲁单抗+阿昔替尼（A+Ax）相较于舒尼替尼可显著改善aRCC患者的PFS和ORR，且该方案在2019年获得欧盟批准，在2020年后也相继获得了很多社会资助，使得A+Ax更为广泛被使用。本研究是一项英国多中心、非干预队列研究，共纳入9个中心130名在2019.08后使用A+Ax方案的成年aRCC患者，主要终点包括PFS、OS、ORR，以及治疗36个月的反应率。次要终点包括安全性、临床特征等。
结果显示，中位缓解持续时间为14.9个月；12、24、36个月OS率分别81.5%、65.3%和53.3%；12、24、36个月PFS率分别为为53.1%、36.4%、27.0%（95%Cl）；中位PFS为13.5个月。36个月时的ORR（n=127；3人未记录）为62%，其中，5%（n=6）实现CR，57%（n=73）实现PR；根据IMDC危险因素分层，低危和中危组的CR率均为6%，低中高危组的PR率分别为：65%、59%和39%。在安全性方面，A+Ax与前期研究一致，未出现新的不良事件，最常见的不良事件为腹泻（n=49）、疲劳（n=33）和口腔黏膜炎（n=24）等。本研究再次证实了阿昔替尼+PD-L1单抗联合疗法在真实世界中可使aRCC患者获得显著生存获益，安全性良好，与全球多项研究保持结果一致。
【A362】纳武利尤单抗联合卡博替尼对比舒尼替尼一线治疗进展期RCC患者——CheckMate-9ER研究55个月随访结果分析
纳武利尤单抗联合卡博替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期RCC的CheckMate-9ER研究已经在既往结果中证实可使晚期RCC患者获得显著生存获益，本次大会进一步公布了55个月的随访分析结果。
中位55.6个月随访时的结果显示，在ITT人群中，PFS、OS、ORR数据继续保持稳定，联合组和对照组的mPFS为16.4m vs. 8.4m（HR=0.58）；两组的mOS 为46.5m vs. 36.0m（HR=0.77)；两组的ORR为 55.7% vs. 22.7%，其中CR患者分别有 13.6% vs. 4.6%。在按IMDC评分进行分层后，在IMDC低危的患者中，mPFS和mOS均未显著获益，尤其在OS数据中，联合组绝对值甚至低于舒尼替尼组；而在IMDC中高危患者中，mPFS和mOS均显著获益。
对基线时患者远处转移情况进行亚组分析后发现，纳武利尤单抗+卡博替尼在基线时存在肝转移、肺转移、骨转移的患者中均可显著改善生存预后。
CheckMate-9ER研究5年随访分析结果继续表明，纳武利尤单抗+卡博替尼可以作为晚期RCC一线靶免治疗的标准治疗；然而在IMDC低危患者中，N+C仍然没有表现出统计学意义上的获益，这部分患者一线优选治疗方案仍然需要进一步探索。
【A402】肾细胞癌一线靶免联合（IO/TKI）与免疫联合（IO/IO）治疗的真实世界证据比较
IO/IO和IO/TKI是治疗晚期RCC的首选一线组合方案。虽然这些组合优于舒尼替尼，但尚未完成头对头临床试验，这使得首选组合存在不确定性。研究者利用ASCO Cancerlinq数据来比较接受一线 IO/IO 与 IO/TKI 组合RCC 患者的总生存期。
总共纳入584名肾癌患者（IO/IO和IO/TKI组分别有286、296名患者），其中包括146名ccRCC患者（ IO/IO 和 IO/TKI组分别有75、71 名）。各组的平均年龄为 63-65岁，女性比例为 30-35%。在 ccRCC 队列中，20名接受 IO/IO 患者和 7名接受IO/TKI的患者死亡，RMST（限制平均生存时间）分别为 947 天和 1071 天（hdPS HR 0.35，p=0.03）。在RCC队列中，76名接受IO/IO的患者死亡，而 IO/TKI 组患者死亡 49名，RMST为1126天 vs 1017天（hdPS HR 0.61，p=0.04）。
在这项对CancerLinq数据进行探索性假设生成分析中，与接受 IO/IO 治疗的患者相比，接受IO/TKI治疗患者的OS更长。局限性包括回顾性研究、低功效、缺乏随机性以及潜在的未测量的混杂因素（例如，适应症的混杂）。需要进一步的研究和前瞻性试验来证实这些发现。
正在进行中的研究：
【TPS494】在接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗未达到CR的mRCC患者中对比纳武利尤单抗维持疗法和阿昔替尼强化治疗的疗效分析——Axln研究
纳武利尤单抗+伊匹木单抗是首个在晚期肾癌中取得成功的免疫联合治疗方案，然而由于免疫治疗的特性，其ORR率特别是CR率远低于靶免联合治疗。因此本研究旨在接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗后没有达到CR的患者中，对比继续接受纳武利尤单抗维持治疗和改为阿昔替尼强化治疗的疗效差异。
【TPS488】帕博利珠单抗（PEMBRO）联合阿昔替尼（AXI）新辅助治疗伴下腔静脉癌栓的肾细胞癌患者NEOPAX研究
目前，RCC新辅助治疗的探索仍在进行中，并且开始挖掘新的切入点。在RCC患者中，大约有25%的患者同时伴有静脉癌栓，这一类患者的远期生存预后往往较差，此外，在伴有静脉癌栓的患者中，手术并发症的发生率高达42%。因此，本研究旨在探究帕博利珠单抗+阿昔替尼在伴有癌栓的RCC患者中新辅助治疗的疗效。
靶免联合治疗的理论基础和先前优异的临床获益数据，使得其已成为目前晚期肾透明细胞癌的标准治疗方案。在肿瘤细胞中，VEGF过表达会抑制树突状细胞成熟，起免疫抑制作用；VEGFR抑制剂通过减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞的数量，减少免疫抑制，恢复免疫功能。PD-1/PD-L1抑制剂恢复肿瘤微环境内肿瘤特异性T细胞的功能，进而引起显著而持续的抗肿瘤效应[1,2]。而免疫抑制的解除亦可促进血管的正常化，因此靶免联合的治疗方案实际上可发挥1+1＞2的效果，是晚期肾细胞癌的标准治疗方案，亦是肾癌围术期治疗的热门研究方向。
迄今为止，局部晚期RCC肾癌的新辅助治疗还处于探索阶段，各大指南、共识都没有明确的结论。本次大会上公布了首个替雷利珠单抗联合阿昔替尼用于肾癌术前新辅助的研究，结果显示中位原发肿瘤缩小26.2%，ORR率达到50%，提示了新辅助阶段靶免联合的显著疗效。既往阿维鲁单抗联合阿昔替尼的研究亦显示ORR率可达30%，原发灶降期率为20%[3]，这些证据均表明，以阿昔替尼联合免疫为代表的靶免联合治疗在RCC新辅助治疗中的巨大潜力，未来可能作为RCC患者新辅助治疗的选择。但由于目前的研究仍处于小样本探索阶段，未来仍然需要大样本III期研究以明确靶免联合治疗在新辅助治疗中的长期疗效及安全性。
在晚期肾癌治疗阶段，既往的KEYNOTE-426研究、CheckMate-9ER研究以及CLEAR等多项III期研究的结果均证实了靶免联合治疗方案可以使晚期中高危RCC患者得到显著的生存获益[4-6]，而去年公布的RENOTORCH研究更是在中国人群中的验证以特瑞普利单抗联合阿昔替尼的靶免联合治疗的有效性及安全性[7]。本次大会公布的几项真实世界数据再次证实了靶免联合方案可以使晚期RCC患者得到显著生存获益，且在真实世界中的数据相较于III期研究更加优异，进一步证实了以阿昔替尼为基石的靶免联合治疗方案在晚期RCC中的标准化治疗地位。
南京鼓楼医院泌尿外科行政副主任
江苏省医学会泌尿外科分会副主任委员
江苏省泌尿外科医疗质量控制中心泌尿肿瘤专家委员会主任委员
江苏省社会办医疗机构协会泌尿外科学专业委员会副主任委员
江苏省研究型医院学会泌尿外科学分会委员
擅长泌尿系统肿瘤机器人及腹腔镜手术。主要方向为肾脏肿瘤微创治疗。主持国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金、南京市卫生科技发展重点项目等多项科研课题。发表SCI论文20余篇
1. Gunturi, A. and D.F. McDermott, Potential of new therapies like anti-PD1 in kidney cancer. Curr Treat Options Oncol, 2014. 15(1): p. 137-46.
2. Katoh, M., Combination immuno-oncology therapy with pembrolizumab, an anti-PD-1 monoclonal antibody targeting immune evasion, and standard chemotherapy for patients with the squamous and non-squamous subtypes of non-small cell lung cancer. J Thorac Dis, 2018. 10(9): p. 5178-5183.
3. 2022 ASCO GU Abstract 289
4. Motzer, R., et al., Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2021. 384(14): p. 1289-1300.
5. Motzer, R.J., et al., Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022. 23(7): p. 888-898.
6. Powles, T., et al., Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21(12): p. 1563-1573.
7. Yan, X.Q., et al., Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: RENOTORCH, a randomized, open-label, phase III study. Ann Oncol, 2023..
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