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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“结直肠癌年终盘点”上，中山大学肿瘤防治中心陈功教授系统梳理了非转移性结直肠癌（CRC）诊疗进展，就微小残留病（MRD）指导辅助治疗和基于微卫星不稳定（MSI）状态制定新辅助治疗策略两大重点内容进行深入解读。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员.
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员
胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员
广东省大肠癌专业委员会常委
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
《NCCN直肠癌指南》中文版（人民卫生出版社出版）副主译
《中外胃肠外科杂志》编委
《癌症》、《中华医学》杂志英文版、《中华肿瘤杂志》特约审稿专家
Annals of Oncology杂志结直肠癌中文版编委
The Oncologist杂志中文版编委。
杂志发表：《新英格兰医学杂志》中文版《医学前沿》特约述评专家及编辑委员会委员第一或通讯作者发表论文30余篇，SCI收录17篇，包括Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, British J Cancer, Plos ONE，Chinese Journal of Cancer，Scientific Report、Japanese Journal of Clinical Oncology、中华医学杂志等。
预后风险评估进展：MRD
MRD指微小残留病灶或分子残留病灶，是指在手术切除等根治性治疗后且无影像学证据存在疾病的情况下，肿瘤存在的新型证据。通过液体活检循环肿瘤DNA（ctDNA）检测MRD是评估肿瘤“清零”的新标准，也是评估肿瘤“复发”的新标准。
从美国国家癌症研究所（NCI）《结肠和直肠肛门工作组白皮书》中描绘的ctDNA曲线可见ctDNA存在于从肿瘤早期发生到晚期状态下的全过程，但是各阶段浓度不同。图中两条虚线分别代表影像学和ctDNA检测的灵敏度。曲线提示特定ctDNA检测技术不能通用于所有临床场景下。
日本CIRCULATE JAPAN研究采用肿瘤知情（tumor-informed）ctDNA检测MRD技术SigNatera。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期肠癌患者术前ctDNA检出率分别是77%、95%和96%，术后4周ctDNA检出率分别是2.1%、7.6%和22.9%，而进行R0切除的寡转移Ⅳ期患者ctDNA检出率为30.7%。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中公布了CIRCULATE JAPAN随访24个月更新结果，显示Ⅱ~Ⅲ期肠癌患者中，ctDNA是显著预后指标，ctDNA阳性患者的复发风险是阴性患者的近12倍，两组24个月无病生存（DFS）率分别是33.8% vs 89.1%。
在1418例Ⅱ~Ⅲ期术后MRD阴性肠癌患者中，行与不行辅助化疗（ACT）患者的2年DFS率无差异。而125例术后MRD阳性患者中，行与不行ACT患者的2年DFS率分别是38.6% vs 16.1%。数据提示Ⅱ~Ⅲ期术后MRD阴性患者可能不需要ACT，而ACT可显著改善MRD阳性患者的预后。这些数据改变了目前临床实践。MRD阳性患者需要通过“加法”来减少复发几率；而MRD阴性患者可以做“减法”，减少治疗带来的毒性。2022年DYNAMIC Ⅱ研究显示Ⅱ期MRD阴性肠癌患者可以不行化疗，这种思路指引了之后临床研究的设计。
2023年ESMO会议公布了欧洲的PEGASUS研究结果。研究采用Lunar 1.2检测技术，结合了ctDNA MRD和甲基化检测以提高敏感性。研究入组Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者，术后进行MRD检测，MRD阳性患者行3个月CAPOX化疗，之后再行检测，如果依旧阳性，则改为FOLFIRI治疗，如果结果阴性则改为卡培他滨单药治疗6个月，之后再行检测，复阳则改为CAPOX治疗6个月，依旧阴性则停止治疗。
研究提示根据MRD调整治疗策略可带来获益。35例MRD阳性患者进行3个月CAPOX治疗后，23例（65%）患者依旧为MRD阳性，更改为FOLFIRI治疗后11例患者MRD转阴，这些MRD转阴患者在报道时依旧为无瘤状态，MRD阴转预示着预后改善。研究首次提出血浆转化治疗（Seroconversion）的概念，未来可能可用于指引临床。
MRD检测极具前景，但是还需要解决若干问题。首先是检测技术问题。突变检测包括肿瘤知情和不知情（tumor-naive）检测。其中肿瘤知情检测大幅提升了敏感性，可能是更优选的检测方式。MRD检测还面临着临床难题，如检测时间点、检测间隔等。我们开展的研究使用肿瘤知情技术具有良好灵敏度，检测间隔1周和1月区别不大，因此可以将检测时间前移至术后1~2周。
相信MRD未来必定有广阔前景，在患者随访和辅助治疗指导中起到重要作用。目前正在开展基于MRD的干预性随机对照研究，期待研究结果。
局部进展期CRC：基于MSI状态新辅助治疗策略
1. 微卫星稳定（MSS）局部晚期直肠癌（LARC）
新辅助治疗核心的理念是根据MSI状态来调整新辅助治疗策略。MSS型LARC的主要治疗理念是精细化分层治疗。通过基线精准分层判断患者治疗模式。这些治疗模式需要目标为导向，主要目标包括提高疗效和改善功能。提高疗效包括病理完全缓解（pCR）和肿瘤退缩等近期疗效，以及改善远期生存。改善功能也包括两个目标，一是通过非手术或缩小手术保留肛门，二是对于基线可保肛患者，减少治疗带来的功能障碍。因此需要在疗效和功能并重的前提下来进行“减法”和“加法”。
在“加法”治疗中，进展最快的是免疫治疗。2023年ESMO会议公布的UNION研究吸引了全球同行关注，是中国力量对世界的贡献。研究对照组是标准长程同步放疗（LCRT）联合2周期CAPOX，全直肠系膜切除术（TME）后再行6周期CAPOX治疗。研究组使用短程放疗（SCRT），之后行2周期CAPOX联合卡瑞利珠单抗治疗，行TME手术后，继续化疗联合免疫辅助治疗。主要终点是pCR。结果显示研究组和对照组pCR率分别是39.8% vs 15.3%，差值为历史最高，值得思考。
复旦肿瘤的TORCH研究设计思路类似，都采用SCRT，区别在于诱导或巩固化疗联合免疫治疗。结果显示二者完全缓解（CR，pCR+临床完全缓解[cCR]≥1年）率均在50%以上，免疫巩固治疗和诱导治疗分别是57.4%和54.0%，证实免疫联合SCRT具有良好疗效。
综合MSS型直肠癌术前免疫新辅助治疗研究，这些研究均采用LCRT，pCR率提高有限。而SCRT在提高pCR率方面具有优势。不同的放疗分割模式可能对MSS型肠癌的免疫微环境具有不同调节作用。2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也在注释中写明SCRT联合化疗和免疫可大幅提高pCR率，保肛意愿强烈的患者可在临床研究前提下谨慎进行此种疗法。
“减法”方面主要是豁免了部分患者的放疗。值得关注的研究是2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的PROSPECT研究。研究入组较低危直肠癌患者，除外需要行腹会阴联合切除术（APR）、cT4肿瘤及≥4枚盆腔淋巴结增大患者。对照组为标准 “三明治”长程同步放化疗，研究组进行3个月单纯化疗，如果肿瘤退缩超过25%行手术切除，反应不佳者行挽救性放疗。结果显示两组5年DFS率分别是80.8% vs 78.6%，显示单纯化疗和同步放化疗的5年DFS达到非劣效，同时两组局部复发率均低，无显著差异。这一治疗模式可改变临床实践。
丁培荣教授牵头的CONVERT研究采用类似的设计思路，入组直肠系膜筋膜（MRF）阴性患者。治疗组是3个月CAPOX，对照组是“三明治”疗法。研究终点是3年无局部复发生存率。入组患者中40%为肿瘤距离肛缘5 cm以下，10%为侧方淋巴结阳性。研究为阴性结果，两组3年无局部复发率分别是96.3% vs 97.4%，未达到非劣效终点。
将上述两项研究进行比较，导致差异结局的因素可能在于CONVERT研究入组了较多低位及侧方淋巴结阳性患者，因此局部复发率较美国研究翻倍，提示此类患者放疗不能省略。但是总体来看，单纯化疗和标准放化疗在DFS及局部复发率方面差别并不大。
因此，部分直肠癌患者不需要放疗。有两类患者不推荐省略放疗，一是MRF阳性/cT4b患者，一是低位保肛有难度（距离肛缘＜5 cm）患者。这些患者都需要最大限度的肿瘤退缩，而放化疗疗效最好。对于肿瘤位置较高，复发风险较低的LARC，可以先行单纯化疗，如果肿瘤退缩不佳再行挽救性放化疗。
2. MSI-H LARC
对于MSI-H肿瘤在一路高歌猛进做“减法”，也即单纯新辅助免疫治疗。目前国内外指南均将免疫治疗作为优先推荐。一项研究入组17例MSI-H LARC患者，使用单纯信迪利单抗作为新辅助免疫治疗，结果显示cCR+pCR率为75%，提示绝大多数患者可以免于传统化疗。
目前国外开始探索更为低毒高效的新辅助免疫治疗模式。2023年ESMO会议报告了NICHE-3探索性研究，采用PD-1抑制剂联合LAG3抑制剂以降低毒性。研究入组19例患者，安全性良好，100%可以按计划行R0切除术。所有患者均具有病理退缩，pCR率79%。因此未来对于MSI-H肿瘤，根治性治疗是免疫治疗，外科、放疗和化疗可作为挽救性手段。因此，在CRC围手术期治疗领域中，需要根据MSI状态来开展新辅助治疗。对于T4b、无法保肛等患者应开展新辅助治疗，在新辅助治疗开始前应检测MSI状态，这些推荐已经开始写入国内外各大指南中，深刻影响了临床实践。
排版编辑：樊雅琦
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