首页 > 文章详情

鲁智豪教授：聚焦临床需求，探索晚期食管癌免疫治疗新选择

03月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国食管癌发病和死亡人数均占世界首位，且食管癌进展迅速，患者整体预后较差，五年生存率较低。近年来，我国食管癌更是呈现高发态势，越来越多的创新药企深度布局，联动研究学者从源头创新，推动食管癌创新药研究及成果转化。以舒格利单抗为代表的PD-L1单抗，在晚期食管癌一线治疗领域崭露头角，为更广大食管癌患者带来长生存希望。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院肿瘤内科鲁智豪教授畅谈食管癌免疫治疗现状及未来探索方向。

鲁智豪

教授

北京大学肿瘤学博士
美国Johns Hopkins医院肿瘤学博士后
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科

主任医师、教授、博士研究生导师
《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任
2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
2019年北京市医管局“青苗”人才计划
北京癌症防治学会食管癌专委会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青年委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
主要从事消化道恶性肿瘤的药物治疗和综合治疗，包括晚期食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤等的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。作为主要研究和参与人员，参加国际及国内多中心新药临床研究数十项。

疾病负担沉重，食管癌治疗迈入免疫新时代

鲁智豪教授：全球约一半以上的食管癌新发和死亡都在中国，且由于食管癌早期症状比较隐匿，大多数患者确诊时已是中晚期，错过早期手术治疗最佳时机^[1,2]。我国食管癌疾病负担和经济负担沉重，因此我们更加提倡加强精准筛查提升早期食管癌的检出率。

食管癌传统常规治疗手段包括传统手术、放疗和化疗，早期主要以手术为主。内科治疗方面，过去30多年，化疗一直在晚期食管癌治疗方案中占据一线地位，但有效率较低。靶向治疗也持续在探索尝试，但进展缓慢。此外，各个学科交流较少，食管癌亟需完善多学科综合诊疗模式，提升患者整体生存率。

近几年，免疫治疗在食管癌治疗中的积极进展大家有目共睹。我们可以看到，即便进展到晚期的食管癌患者通过免疫治疗依然能获得长期高质量生存，或者获得手术机会，为食管癌患者带来了新的生存希望。

晚期食管癌一线治疗精彩纷呈，免疫治疗打破治疗瓶颈

鲁智豪教授：自2017年开始，随着多个二线及以上、一线免疫单药或免疫联合化疗III期临床研究取得阳性结果，免疫治疗的有效性不断得到临床验证，并逐渐改变了晚期食管癌的治疗格局。近几年国外研究者们发起了一系列国际多中心研究，如KEYNOTE-590、CheckMate 648，我们都看到了免疫联合化疗模式对于延长患者生存、改善预后的获益。国内我们也开展了六大研究，包括已发表的ESCORT-1st、ORIENT-15、JUPITER-06、RATIONALE-306、ASTRUM-007，GEMSTONE-304等研究都证实了，国内原研创新药PD-1/PD-L1单抗联合化疗可以为晚期食管癌患者带来近期及远期生存获益。

尤其是近期的GEMSTONE-304研究^[3]，评估了舒格利单抗联合FP化疗方案（氟尿嘧啶+顺铂）一线治疗不可切除局晚期、复发或转移性ESCC的疗效和安全性。该研究达到主要终点，舒格利单抗成为全球首个在不可手术切除的局晚期、复发或转移性ESCC中取得阳性结果的PD-L1单抗。在GEMSTONE-304研究中表现出的高缓解率、长生存、安全性良好，以及更高性价比，使舒格利单抗成为晚期ESCC一线治疗的优选免疫药物。

免疫治疗在晚期食管癌领域的成功也提示我们一线工作者要重视研究与临床结合，满足患者治疗个体化药物选择的需求；同时，积极开展针对性的学科研究，提升成果应用价值，完善药物相关数据，为药物研发升级沉淀证据，进而满足患者治疗需求。这也是研究者们积极开展研究的终极目标。此外，高昂的药品价格是肿瘤内科药物治疗不容回避的问题，我们希望通过开展更多的研究不断增加药品选择的同时，积极配合国家医改、医保政策，提升药物可及性，造福更广阔的食管癌患者。

以药物创新为引擎，舒格利单抗助力晚期食管癌长生存

鲁智豪教授：不同于其他研究的PD-1单抗，舒格利单抗是PD-L1单抗，作用机制有较大差异。舒格利单抗通过其独特而创新的双重作用机制，其一是通过抗体Fab段结合肿瘤细胞表面的PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，增强T细胞的抗肿瘤活性。其二是通过抗体Fc段与巨噬细胞表面的FcγR结合，激发抗体依赖的细胞介导吞噬作用（ADCP），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，最终带来了更强免疫疗效。此外，舒格利单抗相比于PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂同时阻断CD80和PD-1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能。

基于舒格利单抗独特的作用机制，我们看到其在GEMSTONE-304研究中表现出了高缓解，给患者带来了症状的减轻，进而实现了长期控瘤。另外，舒格利单抗组mOS显著延长，而且在不同亚组分析中均表现出优异的生存获益，中位无进展生存期（mPFS）显著延长，降低了疾病进展或死亡风险。

此外，我们也在GEMSTONE-304研究中看到了良好的安全性结果，舒格利单抗发生免疫原性的风险低、免疫相关不良反应风险更低。因此，很多专家也提到了PD-L1单抗的不良反应可能因本身特点就会偏低，但对这一结论我们尚缺乏明确证据。但是从GEMSTONE-304研究呈现的安全性结果确实给我们带来了很大的信心。

多学科、精准诊疗将引领食管癌免疫治疗趋势

鲁智豪教授：免疫时代已经来临，可以说免疫治疗方案改写了食管癌的治疗范式，显著提高了晚期食管癌患者的生存期。然而，我们也看到仍然会有大量患者存在免疫治疗耐药问题，因此未来耐药是免疫治疗领域亟待探索的首要问题。与此同时，随着精准治疗的不断进步，推动了病理科精准化、规范化检测的发展，精准筛选潜在获益人群，也是决定疾病治疗成功与否的关键。

然后，针对无法从免疫治疗获益的人群，如何选择新的联合治疗模式？针对免疫耐药人群是否可联合靶向治疗、放疗、抗血管治疗、ADC类药物等，联合治疗手段一定程度上可以解决免疫耐药问题。这就是开展精准治疗的意义，针对不同获益人群选择适合的联合治疗方案。

第三，我们要强调多学科诊疗模式的重要性，过去几十年，食管癌的传统治疗以单纯手术为主，内外科间合作交流存在较多壁垒。较高的局部复发和远处转移率，促使研究者探索多学科综合治疗。专家们已达成共识：单纯手术治疗不应继续作为食管癌的标准治疗模式，应根据循证医学证据，合理运用手术、放疗、化疗等有效手段。步入免疫治疗时代，我们相信，通过多学科诊疗、免疫治疗的介入可以让更多晚期错过最佳手术时机的患者，经过转化治疗重新进行手术，从而提升5年生存率。

参考文献

[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）

[3]Li J, Chen Z, Bai Y, et al. O-4 GEMSTONE-304: A phase 3 study of sugemalimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment of patients with unresectable locally advanced, recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Annals of Oncology. 2023;34:S181-S182. doi:10.1016/j.annonc.2023.04.019.

责任编辑：QTT
排版编辑：YJK