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ASCO GI 2024中国之声|志之所趋，无远弗届：李健教授解读首次靶向KRAS G12C抑制剂治疗胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期试验探索

01月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤（GI）研讨会来袭。北京大学肿瘤医院李健教授团队主导的KRAS G12C 抑制剂 glecirasib （JAB-21822）在晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期试验（Abstract#604）入选今年ASCO GI研讨会的口头摘要¹。基于此，【肿瘤资讯】特邀李健教授针对该研究中胰腺癌等人群的最新数据、KRAS G12C突变实体瘤人群治疗现状及未来、肿瘤科研经验与感悟接受专访，内容如下，与君同鉴！

专家简历

李健

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博士生导师、行政副主任、药物临床试验机构副主任

CSCO胃肠间质瘤专委会副主委
CSCO临床研究专委会常委兼秘书长
CSCO大肠癌专委会常委
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委
中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委
中国医师协会大肠癌专委会肝转移学组副主委
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
中国抗癌协会大肠癌专委会委员及青委副主委
《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《肿瘤临床与研究》编委

采访视频

以点带面，寻找KRAS家族靶向治疗“破冰点”

李健教授：KRAS驱动基因突变是实体瘤中非常重要的分子分型，包括结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等在内的多个瘤种的发病机制都与KRAS基因状态息息相关。尽管继KRAS基因被发现已时隔多年，但学术界针对KRAS家族的药物研发仍是鲜有进展。KRAS G12C是整个KRAS家族中首个突破技术瓶颈、可成药的分子靶点，同时是KRAS不可成药的“破冰点”。KRAS G12C抑制剂的意义不仅仅在于一个“点”，还在于研究者期待“以点带面”，未来能进一步克服整个KRAS家族相关突变的肿瘤，推动研发更多针对性的靶向药物，从而带动一系列相关研究的开展。

我们本次进行汇报的成果主要为胰腺癌人群数据。众所周知，胰腺癌是消化系统肿瘤中较为难治的恶性肿瘤之一，目前为止，许多新药新疗法对于胰腺癌的治疗效果均不佳。KRAS G12C是KRAS的亚型之一，尽管KRAS G12C 突变人群比例更小，但KRAS G12C抑制剂治疗该类人群的疗效较好。我们的研究是首次在KRAS G12C突变的胰腺癌人群的Ⅰ/Ⅱ期试验探索，实际上，这是涉及包括胰腺癌在内的多种实体瘤的研究，我们此次节选了以胰腺癌为主的研究数据进行口头汇报。我们期待当前的这些数据能给予KRAS G12C突变胰腺癌及其他少见瘤种的患者一些新的治疗思路，以KRAS G12C靶点带动整个KRAS突变药物研发的进展。

假以时日，“打磨”中国结直肠癌人群联合治疗方案

李健教授：中国开展的首次人体试验（NCT05009329）和美国开展的试验（NCT05002270）在研究设计方面总体类似，细微差别在于不同的疾病场景中的药物干预设计有所不同。我们发现，KRAS G12C抑制剂单药治疗效果良好，但在国际上同类、同系列研究中，单药治疗的有效率、疾病控制时间仍有待延长。从整体人群的数据来看，结直肠癌患者接受KRAS联合其上游的EGFR双重抑制治疗时效果较好，但目前仅结直肠癌中适合做联合治疗，其他瘤种可能不适合。

基于前期的数据，中国结直肠癌队列联合治疗方案仍在与国家药品评审中心（CED）进一步沟通中，未来将进一步确定。在欧美国家，联合治疗在实体瘤已经得到良好的前期数据。总而言之，未来，无论是中国还是欧美，联合治疗是统一趋势，中国的研究方案仍需时日打磨。

前景光明，KRAS G12C抑制剂疗效及安全性显著改善

李健教授：2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我们汇报了JAB-21822在以非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）为主的实体瘤Ⅰ期数据²。其中，结直肠癌的单药治疗客观缓解率（ORR）超过30%；后续在日本的会议上，我们汇报的结直肠癌联合治疗ORR达到60%，实际上，这一数据已超过现有国际报道的数据，非常值得期待。

缓解率提高能否进一步延长无进展生存期（PFS）是研究者更为关注的。回到此次报告的胰腺癌数据，目前在胰腺癌中ORR在42%左右，中位PFS为5.6个月，缓解率大幅提升。在胰腺癌治疗领域，几乎没有正式获批的靶向药物，免疫药物也较为缺乏，目前主要仍以传统化疗为主。在标准治疗中，FOLFIRINOX方案、白蛋白紫杉醇+吉西他滨等治疗胰腺癌的ORR相对较低，而且毒性反应较大。胰腺癌后线治疗的ORR达到42%是非常好的数据，5.6个月的PFS是可接受的，仍有提升空间。

靶向治疗较为典型的特点在于“起效快”，但一旦“没效”，则肿瘤进展得也很快，因此，PFS尚未达到最为理想的数值。总而言之，现有的数据表明，我们研究为KRAS G12C突变胰腺癌患者提供了新的潜在治疗手段。

在不良反应方面，KRAS G12C抑制剂相较于化疗的毒性反应轻许多。JAB-21822的不良反应主要包括轻度贫血、胆红素升高、轻度肝损伤、轻度白细胞下降等，多为1-2级不良反应，3级及以上不良反应发生率较低。在试验中，我们未观察到因不良反应导致的停药事件，亦未观察到不良反应导致的死亡事件，相对而言，药物安全性良好。胰腺癌患者往往体能状况较差，ECOG PS往往偏低，对于口服KRAS G12C抑制剂单药治疗，强调患者生活质量的改善和患者耐受性的提高非常重要。

因此，我相信，这项研究将促进胰腺癌KRAS基因常规检测的开展，筛选出KRAS G12C突变的患者，考虑使用以KRAS G12C抑制剂为基础的治疗方案。未来，这一药物如何与化疗药物进行组合、如何定位适宜人群都是值得思考的问题。

除胰腺癌、结直肠癌外，本试验还纳入了阑尾肿瘤、胆道肿瘤、胃癌、卵巢癌、宫颈癌等，同样地，尽管上述瘤种中的KRAS G12C突变率不高，但治疗的有效率非常高，几乎所有患者都达到肿瘤退缩，只是退缩程度不同：近50%的患者肿瘤退缩近一半，30-40%的患者肿瘤退缩超过一半，80%-90%的患者肿瘤退缩超20%，由此可见，在该人群中获益较好。我们对于JAB-21822为KRAS G12C突变患者带来良好的治疗前景抱有非常乐观的态度。

及早接触新药临床试验，打下坚实科研基础

李健教授：首先，非常感谢我的导师沈琳教授将这一项目交付给我。我特别鼓励所有青年医生多参加新药临床试验，不管是亲身参与，还是作为旁观学习人员。参加新药临床试验是一个及早接触国际前沿新药的非常好的机会，有助于了解我们当前所在领域新药研发发展趋势、为自己奠定专业、良好的认知。

第二，新药临床试验引领着临床药物学科的发展。对于青年医生而言，很少有机会参加此类临床试验设计，但是，耳濡目染地参加这些实验过程，有助于积累一定临床试验管理相关经验。某些成熟的药物在上市后需要开展研究者自发的试验（IIT），IIT是青年医生有机会申请并主导的。如此一来，这将需要我们对于新药的特征及疗效认识更加全面和广泛，在课题选择、转化研究及临床研究设计、耐药问题探讨方面对于青年医生提出了更高的要求。

第三，从我个人的自身感受而言，我认为，新药临床试验不仅对于临床学科的发展、青年医生的成长有所帮助，对于我的个人成长也带来了诸多帮助。在参加临床试验的同时，多与各位老师学习并沟通设计方法，可以为自行设计小型临床试验、开展IIT打下坚实的基础。

参考文献

1.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 3; abstr 604)
2.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3089)

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

01月20日

高阳阳

河北医科大学第四医院 | 放疗科

感谢分享，收益颇丰。

01月20日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，收益颇丰。

01月19日

刘惠明

长治市潞州区中心医院 | 放射治疗科

靶向药物治疗是非常有前途的手段！