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【Lancet Haematology】Sabatolimab 联合去甲基化药物治疗新诊断高危骨髓增生异常综合征患者初露锋芒

01月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭及高风险向急性髓系白血病（AML）转化的特征。MDS预后常用的标准评估工具为修订版国际预后评分系统（IPSS-R），基因组数据纳入其中形成了新的IPSS-M评分系统。与低危MDS患者相比，高危MDS患者的总生存期更短，向AML进展风险更高。目前，高危MDS患者的标准治疗方案包括同种异体造血干细胞移植（HSCT）和去甲基化药物治疗，但目前疗法下患者持久缓解率低、总生存期差，亟待更好的治疗方案。

Sabatolimab是一款直接靶向TIM-3的人源化的IgG4k抗体，可以同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞，在杀伤癌细胞的同时，可增强免疫细胞的活力。近日，Lancet Hamematology上发表了STIMULUS-MDS1试验的研究结果，这项2期随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，对比了Sabatolimab与安慰剂分别联合去甲基化药物治疗高危MDS的疗效与安全性。结果显示，在接受Sabatolimab联合去甲基化药物治疗的患者中未发现有统计学意义的治疗获益，但Sabatolimab治疗高危MDS患者安全性良好。【肿瘤资讯】特别整理，详情如下。

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研究目的

Sabatolimab是一种靶向T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3（TIM-3）的免疫疗法，后者是一种在免疫细胞和白血病干细胞上表达的免疫-髓系调节剂。研究者对 Sabatolimab联合去甲基化药物与安慰剂联合去甲基化药物在先前未经治疗的高危MDS患者中的疗效和安全性进行了比较。

研究方法

STIMULUS-MDS1是在17个国家的54个研究单位进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期研究，纳入了未接受过治疗的中风险、高风险和极高风险(根据根据修订的国际预后评分系统标准)的MDS成年患者(年龄≥18岁)。患者被随机分配(1:1)为Sabatolimab (400mg，第8天和第22天)或安慰剂组治疗，均联合去甲基化药物地西他滨（20mg/m²，第1~5天）或阿扎胞苷（75mg/m²，第1~7天或第1-5天和第8天和第9天) ，每28天为1治疗周期，直到治疗中止。

两个主要研究终点是完全缓解率和无进展生存期。包括无进展生存期在内的所有其他分析均在2021年9月2日通过方案修正预先确定的最终数据截止时进行。对所有接受至少一剂研究治疗的患者进行安全性评估。

研究结果

2019年7月29日至2020年8月10日期间，127例患者被随机分配到Sabatolimab 联合去甲基化药物组(Sabatolimab 组; n = 65)或安慰剂联合去甲基化药物(安慰剂组; n = 62)。参与者的中位年龄为73岁(IQR 69~77) ，其中86名 (68%) 为男性，77名 (61%) 为白人（表1）。

表1 研究队列的基线特征

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本研究未达到主要研究终点。Sabatolimab 组65例患者中有14例 (22% ; 95% CI 12.3-33.5) 完全缓解(截止日期为2021年3月10日) ，安慰剂组62例患者中有11例 (18% ; 9.2-29.5)(p = 0.77) 完全缓解。在最终分析的截止日期 (2022年3月1日) ，Sabatolimab 组无进展生存期的中位随访时间为17.8个月 (IQR 16.6~19.4) ，安慰剂组为19.2个月(17.7-22.3) ；Sabatolimab 组的中位无进展生存期为11.1个月(95% CI 7.6~17.6) ，安慰剂组为8.5个月(6.9~11.3)(风险比0.75[95% CI 0.48-1.17] ; p = 0.1022)（表2，图1）。

表2 研究队列总反应率

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图1 研究队列无进展生存率与影响因素

最常见的不良事件是中性粒细胞减少症(Sabatolimab 组62例患者中有35例[56%] ，安慰剂组63例患者中有43例[68%]) ，血小板减少(30例[48%] vs 32例[51%]) ，便秘(29例[47%] vs 24例[38%]) ，腹泻(27例[44%] vs 14例[22%]) ，贫血(22例[35%] vs 34例[54%]) ，发热性中性粒细胞减少症(22[35%] vs 15[24%])和白细胞减少症(15[24%] vs 20[32%])。在 Sabatolimab 组中，1例患者出现了严重的潜在治疗相关的免疫介导不良事件，1例患者因肺炎导致治疗相关死亡（表3）。

表3 安全性分析队列中不良反应事件

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研究结论

在本研究中，去甲基化药物联合Sabatolimab 并没有导致完全缓解率或无进展生存期的显著改善。Sabatolimab在大多数高危MDS患者中具有可控的安全性。

讨论

在这项随机、双盲、安慰剂对照的STIMULUS-MDS1研究中，随机分配至Sabatolimab或安慰剂加去甲基化药物的高危MDS患者在完全缓解率或无进展生存期方面没有发现显著差异。既往其他以去甲基化药物为基础的与新型药物联合的随机试验与单独应用去甲基化药物相比，均未改善结局。

治疗的临床获益可能主要局限于造血功能恢复 (完全缓解、部分缓解和血液学改善)，而缓解率与总生存期相关性差异较大。与以往的研究相比，最长的总生存期与完全缓解相关，而骨髓完全缓解的总生存期明显差于完全缓解的患者。本研究数据表明，与安慰剂相比，Sabatolimab组患者的完全缓解、部分缓解或血液学改善的比率和持续时间都有所改善。

Sabatolimab联合去甲基化药物的安全性在很大程度上与单独应用去甲基化药物的安全性相当，尤其是骨髓抑制的副作用。严重的免疫相关不良事件很少发生，尽管有1次是致命的，但总的来说，这表明由于治疗的毒性和维持长期治疗的潜力，患者临床试验早期退出率可能较低，这可能是在一些患者中达到临床有意义的反应所必需的。这对于评估高风险MDS患者的试验很重要——这类患者通常有较多合并症、体能储备有限，且具有去甲基化药物联合治疗并发症的易感性。

本研究受到样本量的限制，进行了探索性的事后亚组分析。由于该试验没有达到主要研究终点，研究者认为报告预先指定的亚组分析是重要的，并做了一些额外的事后分析，以做出生物学上合理和临床相关的假设，这些假设可以为Sabatolimab未来临床试验的进行和分析提供信息。然而，这些初步结果需要在正在进行的3期STIMULUS-MDS2试验 (NCT04266301) 中进一步评估，该试验纳入了更广泛的患者人群，包括IPSS-R风险评分较低的患者。据研究者所知，本试验是根据新发表的IPSS-M评分系统分析结果的首批随机临床试验之一。在先前发表的分析中，从IPSS-R分类调整为IPSS-M分类标准的患者中有71%被重新分类为高风险组，这强调了在基线进行完整的分子和细胞遗传学评估的重要性。

正在进行的STIMULUS-MDS2试验将提供更多的临床信息及高危MDS患者对Sabatolimab的治疗反应情况。

参考文献

Zeidan AM, Ando K, Rauzy O, et al. Sabatolimab plus hypomethylating agents in previously untreated patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (STIMULUS-MDS1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2024;11(1):e38-e50.

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

01月10日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

Sabatolimab是一款直接靶向TIM-3的人源化的IgG4k抗体，可以同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞，在杀伤癌细胞的同时，可增强免疫细胞的活力。