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【金讲堂】强力抗癌，“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合HAIC一线治疗术后复发的Ib期HCC实现影像学CR，目前患者PFS已达12个月

01月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者术后 5 年肿瘤复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关^[1]。术后监测和复发早诊早治被认为是延长HCC患者生存的关键^[2]。对于复发性HCC，代表性的治疗手段是手术再切除、消融和肝动脉化疗栓塞（TACE）等，然而其疗效有时难以令人满意；为此，《肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识（2020版）》提出，在多学科治疗为原则的复发性HCC治疗中，更应重视靶向药物和免疫治疗的作用^[2]。本期由广西医科大学附属武鸣医院肝胆外科张智医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”长期维持联合3次肝动脉灌注化疗（HAIC）一线治疗术后复发的Ib期HCC实现影像学完全缓解（CR）的真实案例，目前患者无进展生存时间（PFS）已达12个月。

专家介绍

张智

广西医科大学附属武鸣医院

肝胆外科副主任医师硕士生导师

医学博士、学术带头人

目前担任广西医师协会第一届外科医师分会委员

《实用医学杂志》特聘审稿专家

主持南宁市优秀青年创新项目、南宁市重点研发项目等课题6项

目前发表国内外论文20篇，其中SCI文章8篇。

病例详情

01基本情况

患者男性，54岁。

主诉：肝癌术后22个月，CT发现肿瘤复发1天。

现病史：患者约22个月前因“体检发现肝脏占位3天”就诊于我院门诊，抽血化验肿瘤学指标示：AFP：572ng/mL，PIVKA-II：89mAU/mL；行腹部增强CT示：肝S4肿块，考虑为巨块型肝细胞癌可能性大。当时以“原发性肝癌并门脉癌栓形成（CNLC IIIa期）”收入院，行开腹肝脏肿瘤切除术，手术过程顺利，术后病理示：符合肝细胞癌，EdmondsonII-III级，肿物大小12.0cm×9.5cm×9.0cm；镜下以梁索型为主，微血管侵犯（MVI）分级：M2（高危组）；癌旁肝组织未见卫星灶，肝离断面未见癌累及，癌组织未侵犯肝被膜。术后拟予抗肿瘤药物预防复发，但患者拒绝，予定期随访。1天前门诊复查腹部CT示：肝S7段肿瘤复发。为求进一步诊治，遂以“肝细胞癌术后复发（CNLC Ib期）”为诊断收入。

既往史：无特殊。

个人史及家族史：无特殊。体格检查：无特殊。

02辅助检查

入院（2022-12）实验室检查：

肿瘤指标：AFP：82ng/mL；PIVKA-II：76mAU/mL。
肝肾生化检查：未见明显异常。

Child-Pugh 分级：A级；体力状况评分（PS）：0分。入院时（2022-12-14）上腹部增强CT检查示：肝癌术后，肝S7病灶，瘤灶最大径约5.8cm，考虑肿瘤复发并瘤内出血。肝S8、S6环形强化灶，考虑转移灶。

入院时（2022-12-14）上腹部增强CT影像

03临床诊断

肝细胞癌术后复发（CNLC Ib期）

04治疗经过

本例为肝癌术后复发的患者，目前CNLC分期为Ib期，但残肝体积不足，经多学科会诊（MDT）讨论，拟予积极转化治疗后争取根治性手术，但患者拒绝再次手术，遂予采取非手术抗肿瘤治疗，拟定方案为：“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合HAIC局部治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd，持续1年，联合连续3个周期HAIC（采用FOLFOX化疗方案，q3w）。

上述方案治疗1个疗程后，于2023-01-13复查腹部CT示：瘤灶较前（2022-12-14）明显缩小，长径约3.5cm。

2023-01-13腹部CT影像

继续该方案治疗，于2023-02-12（2个疗程后）复查腹部CT示：瘤灶有进一步缩小，目前长径约2.8cm。

2023-02-12腹部CT影像

同时复查肿瘤学指标示：AFP：4ng/mL；PIVKA-II：36mAU/mL。较本次入院时明显下降。

治疗1年后，于2023-12-06行胸部平扫及腹部平扫+增强CT示：肝脏瘤灶较前明显缩小，目前长径约2.3cm，且无肿瘤活性，影像学评估达到CR；胸部、肺部均未见肿瘤新增复发和转移迹象。

2023-12-06腹部CT影像

目前患者一般情况良好，未出现免疫治疗相关并发症。考虑患者疗效及药物耐受性良好，为进一步遏制肿瘤进展、延长患者PFS，予继续维持目前“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免治疗方案并密切随访。

疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”长期维持联合3次HAIC一线治疗术后复发的Ib期HCC实现影像学完全缓解，目前患者PFS已达12个月。

不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。

病例总结

本例HCC患者初诊时为CNLC IIIa期，存在“肿瘤长径＞5cm”、“合并微血管或大血管侵犯”等术后早期复发的危险因素，建议在肝癌切除术后进行术后辅助治疗以遏制肿瘤复发，然而患者拒绝术后用药。从以往就诊情况来看，如今患者出现早期复发并不令人感到意外。考虑此时患者尚处复发早期阶段（CNLC Ib期），建议积极再手术治疗，然而患者及家属拒绝手术。遂予寻求安全有效、患者耐受性好的非手术治疗方案，以尽可能延长患者生存期。近年来，抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在中晚期或不可切除HCC治疗中显示出了较高的有效率，显著延长了患者生存期，已逐渐成为系统抗肿瘤的主流方式[3]。另外，TACE/HAIC等局部介入治疗可能影响肿瘤微环境，联合分子靶向药物或免疫治疗等已经显示出良好的治疗前景^[4]。基于此，经MDT讨论，我们最终选择给予“免疫治疗+靶向药物”联合FOLFOX-HAIC的治疗方案。

当前可选的免疫治疗药物有许多，其中国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗不仅疗效可靠、安全性高，而且具有价格合理、可及性高的优势。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多^[5]。正是基于该研究，替雷利珠单抗已于近日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%^[6]。此外，一项关于“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究还显示：治疗后所有患者肿瘤均缩小，ORR高达94.4%；61.1%的患者经影像学评估转化治疗成功，38.9%的患者顺利接受根治性切除术，其中57.1%的手术患者术后评估达病理学完全缓解（pCR）；且该联合治疗方案的安全性可控^[7]。以上诸多数据充分表明，在中晚期HCC患者治疗中，替雷利珠单抗单药及与靶向药物、局部化疗等的联合方案，能够安全地实现强力缩瘤抗癌的目的。不仅如此，作为唯一单药获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂，替雷利珠单抗可以满足中国专家治疗肝癌的规范化、合理化、多样化临床需求，由此将开启我国肝细胞癌治疗新格局，以更广的可及性及更好的疗效造福中国肝细胞癌患者。

对于该案例中的复发性HCC患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”维持1年联合连续3个周期HAIC的一线抗肿瘤治疗方案，经治疗，患者不仅未出现肿瘤病情进展，而且瘤灶逐渐缩小，目前已实现影像学CR，患者PFS已达12个月。而且，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗长期使用的可靠安全性。考虑到影像学CR并不等于pCR，为进一步降低肿瘤复发风险，我们决定继续应用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”治疗，并严密观察随访。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多的复发性HCC患者获得更长期的PFS。

参考文献

[1]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[2]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[3]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.[7]Zhong JH, et al. Efficacy and safety of tislelizumab combined with lenvatinib and FOLFOX4-HAIC in conversion therapy of middle-advanced stage hepatocellular carcinoma(HCC): A realworld retrospective study.2023 ASCO. Abstract e16137.

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