肝切除术是目前肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）治疗最常用的潜在根治性治疗手段[1]。然而，由于起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的HCC患者适合接受根治性治疗[2]。此外，高达70%的术后5年复发率是影响HCC患者长期生存的另一个重要因素[3]。近年来，系统抗肿瘤治疗与综合治疗取得了长足进步，系统抗肿瘤治疗（靶向药物联合免疫治疗为典型代表）和/或局部治疗[比如肝动脉灌注化疗（HAIC）、肝动脉化疗栓塞（TACE）控制肿瘤的效果可以为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能[2]。本期由中山大学肿瘤防治中心肝脏外科张耀军、胡丹旦医生为大家分享并解读一则病例，该病例为6周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合HAIC成功转化经治（综合抗肿瘤治疗16个月）IIIa期HCC实现R0切除且达到病理学完全缓解（pCR），且术后辅助治疗（6周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”+10周期替雷利珠单抗单药）使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已接近16个月。
点评专家
中山大学肿瘤防治中心
肝脏外科 主任医师 博士生导师
医学博士
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科行政副主任
中国医促会免疫治疗专委会副主任委员
广东省医师协会肝胆外科分会 副主任委员
广东省肝病学会微创治疗专业委员会副主任委员
广州市医师协会肝胆胰外科医师分会副主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会 常委
广东省医学会肝癌专业委员会委员
广东省杰出青年医学人才（第二批）
英国帝国理工大学（ Imperial College London ）访问学者
分享专家
中山大学肿瘤防治中心
肝脏外科 副主任医师 硕士生导师
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会委员
广东省抗癌协会肝癌专委会委员
广东省临床医学会消化肿瘤综合治疗青委会秘书
美国消化内镜外科医师协会（SAGES）会员
《Hepatobiliary Surgery and Nutrition》助理编辑
2019年APA年会Young Investigator Travel Award
CATTI三级口译员
病例分享
01基本情况
患者男性，54岁。
主诉：肝癌综合治疗后16个月。
现病史：患者2020年9月初因“腹痛”就诊于广州医科大学附属第一医院，诊断为肝癌破裂出血，于2020-09-02予行TACE介入治疗，随后行“仑伐替尼+帕博利珠单抗”抗肿瘤治疗。现为进一步治疗特来我院，以“肝癌综合治疗后”为诊断收入。
既往史：既往有“慢性乙型病毒性肝炎”病史5年，未行抗病毒治疗。曾于2020-11在番禺中医院行“痔疮环切手术”。
个人史及家族史：吸烟约6年，10支/日，已戒烟1个月。余无特殊。
体格检查：无特殊。
02辅助检查
入院（2022-01）实验室检查：
●肿瘤指标：AFP：5818.0ng/mL；PIVKA-II：>30000 mAU/mL；CE19-9：8.11 U/mL；CEA：1.37 ng/mL。
●乙肝相关检查：HBsAg (+) ; 抗-HBs (-) ; HBeAg (-) ; 抗-HBe (+) ; HBcAb (+)；HBV-DNA 3.75x102IU/mL。
Child-Pugh 分级：A级；体力状况评分（PS）：0分。
入院时（2022-01-06）上腹部磁共振（MRI）检查示：肝右后叶肿块，直径最大为89mm×53mm，考虑原发性肝癌可能性大，并门脉主干、左右支、右前支、右后支及各分支癌栓形成。
入院时（2022-01-06）上腹部MRI影像
03临床诊断
（右叶）肝细胞癌综合治疗后（BCLC C期，CNLC IIIa期）
慢性乙型病毒性肝炎
04治疗经过
本例肝癌患者先前已接受综合抗肿瘤治疗16个月，目前一般情况良好（PS 0分，Child-Pugh A级）但目前瘤体仍较大（直径最大为89mm×53mm），且合并门脉主干、左右支、右前支、右后支及各分支癌栓形成，总体肿瘤负荷仍较高。经多学科会诊（MDT）讨论，一致认为患者目前难以达到根治性切除，决定先行转化治疗，争取R0切除机会，然后再行术后辅助治疗以期实现长期无瘤生存。
1、转化治疗
于2022-01-13启动转化治疗，拟定方案为：“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合HAIC局部治疗。具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd，联合HAIC（采用FOLFOX6化疗方案，q3w）。
按上述方案进行转化治疗6个周期后，于2022-06-07复查上腹部MRI，结果显示：肝癌介入术后改变，肝右后叶肿块符合原发性肝癌，肿瘤活性成分较前缩小，未见明确强化，肿瘤直径最大为71mm×46mm；门脉右前支、右后支及各分支癌栓较前缩小。根据mRECIST评价标准，肿瘤反应评估为部分缓解（PR）。
2022-06-07上腹部MRI影像，对比前片提示PR
转化治疗期间患者AFP急剧下降并持续维持在较低水平。
转化治疗期间患者AFP变化趋势
2、手术治疗
考虑本例肝癌患者经转化治疗大大降低了肿瘤负荷，且未导致明显的肝功能损害，目前患者一般情况良好，经MDT讨论，认为已达到实施根治性手术切除的时机，遂予安排择期手术。
于2022-06-30在全麻下行“腹腔镜下肝癌切除术+胆囊切除术+门静脉切开取栓+腹腔粘连松解术”，手术过程顺利，患者未发生明显的围术期并发症。
手术标本
术后病理报告示：肿瘤大小约3.0cm×6.0cm×9.0cm，送检肝组织局部见纤维胶原增生、含铁血黄素沉着及小胆管增生活跃，伴大片坏死及淋巴细胞、组织细胞等炎症细胞浸润，符合治疗后改变，未见明确癌残留。门静脉癌栓完整取出，同样符合治疗后改变，未见癌。这意味着手术实现R0切除，且达到pCR。
3、术后辅助治疗
为降低术后复发风险，予按术前靶免联合方案进行术后辅助治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd。
经6个周期的靶免联合方案治疗后，复查未见肿瘤复发和转移迹象，为降低药物不良反应风险、增加患者依从性，自2022-12-13起予更改为免疫单药治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w。
后续共实施了10个周期的免疫单药治疗，期间多次复查均未见任何复发和转移征象，患者一般情况良好。
最近一次复查（2023-10-19）腹部MRI示：肝癌综合治疗后复查，肝右叶术后缺失，术区包裹性积液，较前相仿。腹腔少量积液，较前相仿。
2023-10-19上腹部MRI影像
同时（2023-10-19）化验AFP，结果为：1.29ng/mL，处于正常范围。
由此证实，患者仍处于无瘤生存状态，予继续规律随访。
疗效评估：6周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合HAIC成功转化经治（综合抗肿瘤治疗16个月）IIIa期HCC实现R0切除且达到pCR，且6周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”+10周期替雷利珠单抗单药术后辅助治疗使患者长期获益，目前患者RFS已约16个月。
不良反应：治疗期间患者未出现其他明显的药物相关不良反应。
病例总结
本例CNLC IIIa期HCC患者此前曾接受1次TACE+靶免联合治疗，但未能实现明显的缩瘤降期，手术切除的彻底性和安全性始终难以得到保障。分析其原因，可能与患者肿瘤负荷较高有关。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》指出：对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的HCC患者，多项临床研究均证实HAIC治疗有着更高的肿瘤缓解率，部分患者经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融治疗的机会；靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的转化率[4]。基于此，我们收入该患者后，给予更改药物治疗方案为：“靶向药物+免疫治疗”联合HAIC（FOLFOX6化疗方案），最终实现了R0切除。
实现根治性切除只是HCC治疗的阶段性胜利，我们的最终目标是长期遏制肿瘤复发，尽可能延长患者术后生存期。本例HCC患者存在术后复发的多个高危因素（比如“合并血管侵犯”、“肿瘤长径＞5cm”等），故在条件允许下应尽快进行术后辅助治疗[3]。至于术后辅助治疗方案的选择，目前尚无公认有效的具体方案，但现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[3]。另外，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》建议根据患者的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原转化治疗方案或原方案中的部分药物[4]，对于本例HCC患者，即“靶向药物+免疫治疗”。
在诸多免疫治疗药物中，我们选择了国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗，主要因为其疗效优异、安全性好，且可及性高。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[5]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[6]。近期一项关于“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案转化治疗BCLC B/C期HCC患者的回顾性研究还显示：治疗后所有患者肿瘤均缩小，ORR高达94.4%；61.1%的患者经影像学评估转化治疗成功，38.9%的患者顺利接受根治性切除术，其中57.1%的手术患者术后评估达pCR；且该联合治疗方案的安全性可控[7]。以上诸多数据体现了在中晚期HCC患者治疗中，替雷利珠单抗单药及与靶向药物、局部化疗等的联合方案，不仅具有强劲而持久的缩瘤抗癌能力，而且药物安全可控。
对于该案例中的患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合HAIC的肿瘤转化治疗方案，用药6个周期后，成功转化治疗IIIa期HCC实现R0切除且达到pCR，后续6周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”+10周期替雷利珠单抗单药）术后辅助治疗使患者长期获益，目前患者RFS已约16个月。不仅如此，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗的良好安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多的中晚期HCC患者，通过转化治疗争取实现R0切除，并通过术后辅助治疗助力患者达到长期无瘤生存。
[1]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[4]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[7]Zhong JH, et al. Efficacy and safety of tislelizumab combined with lenvatinib and FOLFOX4-HAIC in conversion therapy of middle-advanced stage hepatocellular carcinoma(HCC): A realworld retrospective study.2023 ASCO. Abstract e16137.
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