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【中国好声音】革新外周T细胞淋巴瘤治疗格局！朱军教授团队揭示戈利昔替尼在r/r PTCL兼顾疗效与安全性

2023年12月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组由成熟T淋巴细胞和自然杀伤细胞构成的淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的15-20%。PTCL患者的5年总生存率为30-50%，多数患者最终会发展为复发难治性（r/r），预后较差。目前，亟待找寻新的治疗策略以期进一步改善临床预后。近日，《柳叶刀·肿瘤学》刊发了来自北京大学肿瘤医院朱军教授团队牵头开展了一项有关r/r PTCL的临床2期研究，该文第一作者为北京大学肿瘤医院宋玉琴教授。该研究为戈利昔替尼（Golidocitinib）全球关键性注册临床试验（JACKPOT8的B部分）的结果，研究显示，戈利昔替尼治疗r/r PTCL中位缓解持续时间（DoR）达20.7个月，相较现有疗法呈现出持久的临床获益^[1]。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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【The Lancet Oncology】戈利昔替尼（选择性JAK1酪氨酸激酶抑制剂）治疗r/r PTCL： JACKPOT8 B部分的单组、多国、2期研究

研究背景

由于r/r PTCL的免疫表型异质性和侵袭性病程，目前尚无标准治疗共识，患者预后不佳，5年生存率低于30%。尽管已有药物如罗米地辛、贝利司他和普拉曲沙获得加速批准，但单药疗效中等，r/r PTCLORR（ORR）仍不超过30%。此外，这些药物在随机3期研究中的有效性尚未得到验证。因此，2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐这类患者参加临床试验作为首选治疗方式。

JAK-STAT通路的组成型激活在T细胞恶性肿瘤中扮演重要角色。已有芦可替尼（JAK1和JAK2抑制剂）和cerdulatinib（pan JAK和SYK抑制剂）治疗的临床研究显示，阻断JAK-STAT通路在r/r PTCL患者中具有积极的抗肿瘤活性。JAK1是STAT3磷酸化和激活的关键驱动因素，而针对其他JAK家族成员的靶向可能会增加毒性，例如JAK2抑制与严重贫血相关。因此，选择性JAK1抑制剂可能是一种有效的策略，能够有效阻断JAK-STAT通路的激活，同时最大限度地减少相关毒性。

戈利昔替尼（AZD4205）是一种口服JAK1选择性酪氨酸激酶抑制剂。在JACKPOT8 A部分的1期临床研究中，戈利昔替尼在r/r PTCL患者中显示出了积极的抗肿瘤活性和可接受的安全性，确定了每日一次150 mg的推荐剂量。基于这些结果，研究者启动了JACKPOT8 B部分的2期多国研究。本文报告了该试验的完整分析结果，包括主要和次要活性终点以及戈利昔替尼的安全性数据。

研究设计

这是一项在中国、澳大利亚、韩国和美国的49个中心开展了单组、多国、2期试验（JACKPOT8 B部分）。患者纳入标准如下：确诊r/r PTCL的患者，既往接受过至少一线全身性治疗，并且美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0～2分的成人（年龄≥18岁）。患者口服戈利昔替尼（戈利昔替尼） 150 mg，每日1次，直至疾病进展或符合其他停药标准。

主要终点为由独立审查委员会（IRC）根据Lugano 2014分类评估的ORR（基于CT）（图1）。

图1 研究流程

主要治疗结果

截至数据截止日期（2023年8月31日；中位随访13.3个月（IQR 4.9~18.4），根据IRC CT评估，88例患者中有39例达客观缓解，ORR为44.3%（95%CI 33.7~55.3；P<0.0001）。根据CT结果，26例患者肿瘤达完全缓解（CR），CR率为29.5%（95%CI 20.3~40.2）。在26例CR的患者中，5例（19%）未进行治疗后骨髓活检确诊，因此被认为是部分缓解（PR），综合CR率为23.9%（95%CI 15.4~34.1）。在有靶病变大小变化数据的70例患者中，49例（70%）的肿瘤大小减小。

图2 肿瘤大小变化情况

与IRC的评估结果相似，研究者的评估结果也观察到肿瘤缓解（ORR为35.9% [39.8%；95%CI： 10.3%]；95%CI 29.5~50.8），CR10例（11.4%；5.6-19.9）。

在IRC和研究者的评估中，首次记录缓解的中位时间为1.4个月（95%CI 1.4-1.5）。根据IRC评估，本研究共观察到12起事件，包括11起记录在案的疾病进展和1起死亡。截至数据截止时，39例存在缓解的受试者中有21例（54%）仍存在缓解。

中位随访12.5个月（IQR 8.3~18.4），IRC评估的DoR为20.7个月（95%CI 17.6~不可估计[NE]）。中位随访时间为14.5个月（IQR 10.3~18.6），每例研究者评估的DoR为18.7个月（95%CI 4.1~NE）。在CR的患者中，无论由IRC还是研究者评估，均观察到长期持久缓解。

在活动性分析集中，根据IRC的评估结果，发生了43起无进展生存事件：37例患者出现疾病进展，6例死亡。中位随访时间为11.9个月（IQR 1.6~18.0），IRC评估的中位无进展生存期为5.6个月（95%CI 3.4~19.1）。根据研究者的评估，共发生55起无进展生存事件：49例患者出现疾病进展，6例死亡。

截至数据截止时，活动度分析集中的88例患者中有37例（42%）死亡。中位随访时间为17.5个月（IQR 13.8-20.8），中位OS为19.4个月（95%CI 13.1 -不可估计）。

主要安全性事件

在104例患者中，61例（59%）发生了与药物治疗相关的3~4级不良事件。25例（24%）患者发生了与治疗相关的严重不良事件，最常见的事件为3例（3%）患者的带状疱疹、3例（3%）患者的肺炎和3例（3%）患者的血小板计数下降。药物相关治疗中出现的不良事件导致40例（38%）患者中断给药，8例（8%）患者减量，9例（9%）患者停用研究药物。3例（3%）患者死于治疗中出现的不良事件。

最常见的药物相关严重不良事件包括肺炎、带状疱疹、血小板计数减少和发热（每种事件均有3起[3%]）。最常见的3~4级药物相关不良事件为中性粒细胞计数减少（30例[29%]）、白细胞计数减少（27例[26%]）、淋巴细胞计数减少（22例[21%]）和血小板计数减少（21例[20%]；大多数药物相关的治疗中出现的不良事件得到了良好的管理，并且可逆。

研究者说

本研究中，r/r PTCL患者使用戈利昔替尼治疗的IRC评估的ORR为44.3%，达到了预定的统计显著性目标。无论是IRC还是研究者评估，ORR均与主要分析中的结果相似。这些结果表明戈利昔替尼在这一领域具有强大的抗肿瘤活性。值得注意的是，戈利昔替尼单药治疗的放射学CR为29.5%，联合治疗CR为23.9%，是迄今为止所有可用疗法中数据最为可观的小分子靶向药物。此外，经过中位12.5个月的随访，IRC评估的响应持续时间中位数为20.7个月。由于与药物相关的治疗出现不良事件，小于10%的患者中断了戈利昔替尼治疗，主要原因是感染和血小板减少，这表明戈利昔替尼的耐受性总体上是良好的，且不良反应是可以控制和逆转的。

在药物开发和临床试验中，了解药物的安全性和耐受性是至关重要的，因为这些数据直接关系到患者的福祉和药物的最终批准。戈利昔替尼治疗相关的不良事件的可逆性是一个积极的信号，表明即使出现安全事件，也可能通过停药或降低剂量来解决。

总体而言，戈利昔替尼治疗r/r PTCL的临床试验结果是令人鼓舞的。现阶段，戈利昔替尼药物显示出了良好的抗肿瘤活性，并在多数患者中的获得可接受安全性和耐受性。这些发现可能会支持戈利昔替尼作为一种潜在治疗方案，为患者提供新的治疗选择。

小结与展望

目前，国家药监局（NMPA）已接受并将戈利昔替尼用于治疗r/r PTCL的上市申请列入优先审查范围，同时，美国食品药品监督管理局（FDA）也授予了其快速审批路径的资格。戈利昔替尼的临床应用正不断拓展，期待能惠及更广泛的患者群体。未来，戈利昔替尼有望成为r/r PTCL治疗的优选方案，并可能满足其他多个领域的未满足医疗需求，为全球患者带来新的希望。

参考文献

[1] SONG Y, MALPICA L, CAI Q, et al. Golidocitinib, a selective JAK1 tyrosine-kinase inhibitor, in patients with refractory or relapsed peripheral T-cell lymphoma (JACKPOT8 Part B): a single-arm, multinational, phase 2 study [J]. The Lancet Oncology.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee