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【2023ASH中国好声音】刘启发教授团队:CD74+肿瘤相关巨噬细胞代表一种与AML复发相关的特殊类型的巨噬细胞亚群

2023年12月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，汇集世界各地的血液病学专家，并公布众多的临床及科研成果。在白血病领域，一项关于CD74+白血病相关巨噬细胞在急性髓性白血病（AML）中抑制T细胞免疫监视并促进白血病细胞生长的研究引起了关注。这项由南方医科大学南方医院刘启发教授团队发起的研究发现，CD74+肿瘤相关巨噬细胞代表一种与AML复发相关的特殊类型的巨噬细胞亚群。【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的中国“好声音”。

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研究背景

骨髓微环境在急性髓系白血病（AML）复发中起着关键作用，然而确切的机制尚未完全清晰。单细胞技术已经成为解析白血病免疫微环境的强大工具。在本研究中，利用13例AML患者的scRNA-seq，揭示了与复发白血病相关的一类独特的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）亚群。

研究方法及结果

为了探索AML进展过程中骨髓微环境的异质性，对来自13例AML患者在诊断（DX）和复发（RE）时的骨髓细胞进行了scRNA-seq分析（图1A）。通过UMAP降维，检测到多个亚群，并观察到所有复发患者中Macrophage CD74群集显著增加，表明CD74+ TAMs在AML复发中发挥关键作用（图1B-C）。

此外，CD74+ TAMs人群中作为M2巨噬细胞标记的CD274、FOS、TGFβ1和CD163显著富集（图1D）。有趣的是，在TCGA数据库中，CD74+ TAMs的比例与不良结果相关（图1E）。同时，本研究发现CD74的配体巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）与AML的不良预后相关（图1F）。

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为了研究CD74+ TAMs与AML细胞的关联，研究者使用基因集变异分析（GSVA），发现与T细胞功能相关的通路受到限制（图2A）。通过对患者样本进行体外实验，发现CD74+TAM能抑制T细胞的增殖和IFN-γ的分泌。进一步的单克隆抗体阻断实验证明，这种抑制作用可能归因于巨噬细胞中PD-L1、TGFβ1和IL-10的高表达（图2B-C）。该研究证实了CD74+ TAMs对T细胞的抑制作用，阻碍了它们有效地杀伤肿瘤的能力。

为了阐明CD74+ TAMs与AML细胞之间的相互作用，研究者检查了细胞因子基因表达谱，发现CD74+ TAMs亚群中IL-6的表达水平显著增加（图3A）。此外，在与CD74+ TAMs共培养后，THP-1细胞表现出与IL-6相关通路的显著激活（图3B）。注射CD74+ TAMs导致患者来源的移植瘤模型中AML的发生增加和存活恶化，通过阻断IL-6-IL-6R轴可逆转这种效应（图3C-D）。这些发现共同证实了CD74+ TAMs分泌的IL-6促进AML细胞的恶性和耐药性。

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随后，使用MLL-AF9诱导的AML小鼠模型探索了CD74+ TAMs、AML细胞和T细胞之间的空间相互作用。小鼠骨髓组织的免疫荧光（IF）分析显示，在化疗后，AML细胞与CD74+ TAMs之间的邻近程度减少（图4A-B）。相反，围绕CD74+ TAMs的T细胞存在的情况增加（图4C-D）。这些发现表明CD74+ TAMs可以抑制T细胞功能，并直接影响肿瘤微环境中的AML细胞。

研究结论

该研究揭示了在复发AML患者中CD74表达的TAMs比例显著增加。这些CD74+ TAMs被发现在AML的背景下促进白血病进展，同时抑制T细胞的免疫监视。因此，该研究表明CD74+ TAMs代表一种与AML复发相关的特殊类型的巨噬细胞。

参考文献

Guo Qiu, Xi Xu, Huiwen Xue, et al. Leukemia-Associated Macrophages Supporess T Cell Immune Surveillance and Promote Leukemic Cell Growth in Acute Myeloid Leukemia. ASH2023, Abs: 289.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper178589.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry