编译:Riesling
来源:肿瘤资讯
目前临床已经获批或正在进行试验的CDK4/6抑制剂主要以下3个:palbociclib(辉瑞)、ribociclib(诺华)和abemaciclib(礼来)。在乳腺癌的研究中,目前palbociclib跑在最前列,和内分泌药物联用已经获得用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线和二线适应症。当然,其他两个药物在乳腺癌中的研究也都取得了非常好的结果。今天主要介绍abemaciclib在其他实体瘤的研究中。
Abemaciclib 的Ⅰ期临床试验结果前不久在Cancer Discovery发表。该研究招募了225位不同癌种的晚期癌症患者,以评估 Abemaciclib 的安全性和初步疗效。在剂量爬坡阶段,确定的最大耐受剂量为 200mg/12小时,剂量限制性毒性为3级乏力。研究扩展阶段,173位患者接受了 Abemaciclib 单药治疗,其中乳腺癌47例、NSCLC 68例、胶质母细胞瘤17例、黑色素瘤26例、结直肠癌15例。
Abemaciclib与NSCLC
前期的动物模型研究中发现,相比于Kras野生型细胞成瘤模型,Abemaciclib在Kras突变型肿瘤中表现出更强的抗肿瘤疗效。在后续NSCLC患者的研究中,证实了临床前研究的结果, Abemaciclib单药用于经治Kras突变型NSCLC患者,显示出很好的疗效。下图显示Abemaciclib在动物模型的研究结果和早期探索患者中的疗效。
为进一步验证这一研究结果,在拓展队列中,研究者纳入了68例NSCLC患者,这些患者既往经过多线治疗(中位治疗线数:4),其中Kras突变型患者29例。整体人群中,疾病控制率DCR(CR+PR+SD)为49%(33/68),其中SD患者占46%(31/68),22%的SD患者(15/31)疗效持续时间≥24周。6个月PFS率为26%(95%CI,16-38%),4例患者PFS≥12m。PR患者中,1例为Kras突变型,1例为Kras野生型鳞癌,合并CDKN2A缺失。
Kras突变型和野生型患者疗效对比
下图显示NSCLC队列的疗效瀑布图和患者Kras突变状态,可以看出,肿瘤体积缩小在kras突变型患者中更常见,而肿瘤体积增大在kras野生型患者中更常见。在28例kras突变型腺癌中,4例患者同时合并有TP53突变,患者的肿瘤体积均有缩小;4例患者同时合并有STK11/LKB1突变,患者的肿瘤体积也均有缩小。
下图显示了患者接受Abemaciclib治疗的疗效持续时间,4例患者的PFS≥12m,其中3例为kras突变型。
在这里不得不提到,Abemaciclib在肺癌中的全球III临床研究JUNIPER目前已经开始,中国研究者也参与了该项研究。(JUNIPER研究:在接受铂类药物化疗后疾病进展,且检测到KRAS突变的IV期非小细胞肺癌患者中开展的旨在比较Abemaciclib联合最佳支持治疗与厄洛替尼联合最佳支持治疗的随机III期研究)
Abemaciclib与其他实体瘤
在的这个I期研究中,研究中还同时对比了Abemaciclib在血浆和脑脊液中的浓度,发现Abemaciclib可以很好的穿过血脑屏障。在胶质母细胞瘤(GBM)队列中,3例患者取得了SD,当然,目前还是非常早期的结果,后续仍需更多研究探索Abemaciclib在原发性脑肿瘤和脑转移瘤中的疗效。
CDK4/6抑制剂的潜在生物标志物
目前对于CDK4/6抑制剂唯一获得临床认可的预测标志物为ER+/HER2-乳腺癌,虽然在这类患者中,CDK4/6抑制剂的疗效表现各异(可以说并不是非常好的预测标准物)。临床前研究发现,CCND1扩增或CDKN2A缺失可能可以预测CDK4/6抑制剂的疗效,但在PALOMA-1研究探索中,并没有发现这两个基因变异可以预测palbociclib的疗效。在目前正在进行的临床试验中,正在探索一下耐药基因如RB1缺失和CCNE1扩增与CDK4/6抑制剂疗效的关系。此外在Abemaciclib I期研究的乳腺癌队列中发现,p53 DNA捆绑区突变可能预示Abemaciclib疗效不佳。
除了用于常见实体瘤,目前CDK4/6抑制剂也开始在血液肿瘤和其他少见实体瘤中进行初步探索。在套细胞淋巴瘤中,t(11;14)(q13;q32)的转位可以增加细胞周期蛋白D1的表达,palbociclib在这类患者的早期研究中显示出很好的抗肿瘤疗效。研究者在脂肪肉瘤中发现了12q14.15扩增和CDK4扩增。在30例RB阳性,CDK4扩增的脂肪肉瘤中的初步探索,CDK4/6抑制剂也显示了很好的疗效。另外,在多中心的大雨伞试验,如Lung-MAP和UK National Lung Matrix trials,以及SIGNATURE篮子试验,也正在招募CDK4/6激活的肿瘤(CDK4或CDK6扩增或突变, CCND1 或 CCND3 扩增, 或CDKN2A突变),给予CDK4/6抑制剂治疗。这些研究探索将为CDK4/6抑制剂的生物标志物探寻提供很好的证据。
CDK4/6抑制剂的优化-与何种药物联用?
所有的药物不可避免会出现耐药,与其他药物的联用有助于延缓耐药。目前在乳腺癌的临床试验中,CDK4/6抑制剂主要与内分泌治疗药物联用。临床前研究发现,CDK4/6抑制剂在HER2扩增的乳腺癌中显示出较好的抗肿瘤活性。在Abemaciclib的这个I期研究中,11例HER2阳性的肿瘤,Abemaciclib单药的客观缓解率(ORR)为36%(4/11),这一研究结果为后续CDK4/6抑制剂与抗HER2药物联用提供依据。此外,临床前研究正在探索CDK4/6抑制剂与MEK抑制剂trametinib联用用于黑色素瘤动物模型,与PI3K/mTOR抑制剂联合用于乳腺癌动物模型。这一联用的作用机理在于MEK抑制剂用于黑色素瘤和PI3K抑制剂用于乳腺癌可以抑制细胞周期蛋白D/E,这一联用将克服旁路激活导致的CDK4/6抑制剂耐药。下图显示了CDK4/6抑制剂与其他药物联合应用,产生协同作用的原理图。
目前,CDK4/6抑制剂已经开始在多种肿瘤中进行临床试验,如NSCLC和黑色素瘤,期待CDK4/6抑制剂能够尽快超越乳腺癌,获得更广泛的适应症。
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责任编辑:Lilith
参考文献:
1.Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, et al. Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer discovery 2016.
2.Lim JS, Turner NC, Yap TA. CDK4/6 Inhibitors: Promising Opportunities beyond Breast Cancer. Cancer discovery 2016; 6(7): 697-9.