肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）起病隐匿，发病早期多数患者没有临床症状，多达39.0%~53.6%的HCC患者初诊时即已存在肝脏大血管侵犯或肝外转移，处于CNLC IIIa期或IIIb 期及BCLC C期，1年生存率仅12.0%~38.3%[1]。对于伴有肝外转移的HCC，国内外多个权威指南均认为肝切除属于禁忌，并推荐此类患者行局部治疗、系统治疗及对症支持治疗[1]。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》明确指出，经动脉介入化疗栓塞术（TACE）是中晚期HCC常用的非手术治疗方法；并提倡TACE联合包括靶向药物、免疫治疗、放疗在内的一系列综合治疗，来进一步提高疗效[2]。其中，相比常规TACE（cTACE），载药微球TACE（D-TACE）可以栓塞HCC供血动脉使肿瘤缺血坏死，同时作为化疗药物的载体，具有持续稳定释放药物的优势，可以使肿瘤局部达到较高血药浓度[2]。本期由吉林大学中日联谊医院（白求恩第三医院）季尚玮医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合5次D-TACE、1个疗程放疗一线治疗IIIb期HCC实现持久缩瘤的真实案例，在经56个周期的靶免联合治疗后，截至2023-04，患者无进展生存期（PFS）已长达40个月。
专家介绍
吉林大学中日联谊医院
感染性疾病科 主任 副主任医师 副教授
医学博士（消化内科）、硕士研究生导师
擅长感染性疾病的诊断及治疗，尤其是各种急慢性肝病的诊断与治疗、原发性肝癌的靶向及免疫治疗
学术兼职：
吉林省医学会消化病学分会 委员
吉林省医师协会消化病学分会 委员
长春市医学会传染病学分会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会 委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会 委员
中国抗癌协会整合肿瘤分会 委员
病例详情
01基本情况
患者男性，52岁。
主诉：右上腹疼痛1个月。
现病史：患者1个月前无明显诱因出现右上腹疼痛，表现为间歇性钝痛。当时未在意，未正规诊治，因右上腹钝痛症状一直无明显改善，于当地医院行腹部超声检查，结果提示肝占位性病变。为求进一步诊治，特来我院，遂以“肝脏占位：恶性肿瘤？”为诊断收入院。
既往史：乙肝病史20余年，未接受系统抗病毒治疗。
个人史：无长期大量饮酒史、输血史及手术史。
家族史：无肝炎家族史及类似疾病家族史。
体格检查：慢性肝病面容，未见肝掌及蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，心肺未见明显异常，腹平软，肝右肋下2cm，剑突下3cm，质地硬，边缘钝，表面欠光滑，压痛（+），脾左肋下未触及，Murphy征（-），移动性浊音（-），双下肢无水肿。
02辅助检查
入院（2019-12）实验室检查：
●肝功能：ALT：104.6IU/L；AST：71.2IU/L；GGT：158.5IU/L；TBIL：31.15umol/L；CHE：7270IU/L；ALB：33.9g/L
●凝血功能：PT：12.7S；APTT：29.8S；INR：1.12。
●肿瘤指标：AFP：311ng/mL；CA19-9：27.76U/mL；PIVKA-II：4390.0mAU/mL。
●乙肝病毒DNA定量：2.7×106IU/mL。
入院行肝脏磁共振（MRI）平扫+增强示：肝右叶占位性病变，长径约8.9cm×11.6cm，考虑原发性肝细胞癌可能性大。同时可见门脉右支癌栓。腹主动脉旁多个淋巴结肿大，较大者短径约1.2cm。
入院MRI平扫+增强扫描影像，见瘤灶巨大（左），合并门脉癌栓（中），并伴腹腔淋巴结肿大（右）
入院行肺部CT检查示：右肺下叶背段可见结节影，不除外转移瘤，较大者大小约0.8cm。
肺部CT影像，见异常结节影，不排除转移瘤
于2019-12-19行肝占位病变穿刺活检，病理结果示：穿刺组织大部分变性、梗死，局部见恶性肿瘤细胞巢。
肝穿刺活检病理影像
03临床诊断
肝恶性肿瘤（原发性肝癌、CNLC IIIb）；
乙型肝炎肝硬化（肝功能代偿期、Child-Pugh A级）。
04治疗经过
该例患者Child-Pugh A级，但初诊就已存在腹腔多发淋巴结转移和肺部转移，属于CNLC IIIb期肝癌，且瘤体巨大（长径约8.9cm×11.6cm），合并门静脉癌栓，经多学科会诊（MDT）讨论，确认患者为不可切除肝癌，拟采取以TACE为基础治疗方案，并联合靶向药物+免疫治疗，必要时加用放疗，同时积极行保肝、抗肝纤维化、抗病毒等治疗。
1、综合抗肿瘤治疗
考虑患者当前首要治疗目标是控制肝内病灶主体进展，遂在完善检查排除禁忌后（2019-12），即积极实施首次D-TACE，操作过程顺利，成功阻断了瘤灶血供。
首次D-TACE术后瘤灶血供被成功阻断
为更好地控制门脉癌栓，于2020-01-06给予适形调强放疗，如下图所示，肿瘤靶区（GTV）设定为门脉右支癌栓，临床靶区（CTV）为GTV外扩0.5cm。
适形调强放疗靶区设定，红线所围区域为GTV，绿线所围区域为CTV
随后，于2020-01启动“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免方案治疗并长期维持，具体用药为：替雷利珠单抗针 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
后续分别于2020-03、2020-06、2020-12、2021-06实施第2-5次D-TACE，均顺利完成操作，未出现任何明显并发症。
2、抗癌疗效评价
首次D-TACE术后4周、第2次D-TACE术后4周复查腹部MRI，结果与治疗前影像对比见：原瘤灶较治疗前持续缩小（瘤灶长径分别缩小至8.7cm×7.1cm、8.9cm×6.3cm）；门脉癌栓无进展，见其T2WI发生改变；腹腔转移淋巴结亦不断缩小。影像学评估达PR。
治疗前（2019-12）与首次D-TACE术后4周（2020-01）、第2次D-TACE术后4周（2020-04）腹部MRI影像对比
首次D-TACE术后4周、第2次D-TACE术后4周复查肺部CT示：原肺部转移结节明显缩小，甚至消失。
治疗前（2019-12）与首次D-TACE术后4周（2020-01）、第2次D-TACE术后4周（2020-04）腹部MRI影像对比
最近一次（2023-04）复查腹部MRI示：肝右叶瘤灶、门脉右支癌栓以及腹腔肿大淋巴结较前进一步缩小，未见任何新发瘤灶。
2023-04腹部MRI影像
最近一次（2023-04）复查肺部CT示：原肺部转移结节已不可见，未见新增肺部结节。
2023-04腹部CT影像
该患者总体治疗流程图如下：
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合5次D-TACE、1个疗程放疗一线治疗IIIb期HCC实现持久缩瘤，原肺部转移灶已消失，在经56个周期的靶免联合治疗后，目前（截至2023-04）患者PFS已长达40个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
HCC合并肝外转移指淋巴结转移或远处转移，肺是肝外转移最常见的器官，约占肝外转移的67.3%，其次是腹腔淋巴结（37.5%）、骨（18.3%）、肾上腺（7.6%）[3]。一旦出现肝外转移，往往意味着手术切除已是禁忌，此时宜采取局部治疗、系统治疗等姑息性治疗方案[1,3]。TACE是常用的局部治疗手段，根据栓塞剂的不同，其又可分为cTACE和D-TACE，目前研究认为，在肿瘤的客观有效率方面DEB-TACE较cTACE具有一定的优势[2]。另外，多项研究发现，系统治疗联合局部治疗可获得更高的抗肿瘤活性；而抗血管生成靶向治疗药物联合免疫治疗是近年来备受推崇的系统治疗方案，已成为不可切除或中晚期HCC的重要治疗方式[3]。基于以上背景，对于本例合并腹腔淋巴结、肺部转移的HCC患者，我们拟以D-TACE为基础治疗方案，并联合靶向药物+免疫治疗长期维持，适时加用放疗，同时积极行保肝、抗肝纤维化、抗病毒等治疗。
在诸多免疫治疗药物中，我们选择了国产PD-1抗体药物替雷利珠单抗，它是首个对Fc段成功进行特殊基因工程改造的pd-1单抗，避免了与巨噬细胞上的FcγR相结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。近年来，替雷利珠单抗在不可切除或中晚期HCC治疗中表现十分突出：在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。BGB-A317-211研究表明：替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除HCC患者的ORR达到38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[5]。以上这些数据足见替雷利珠单抗单药及联合靶向药物治疗的强劲而持久的缩瘤抗癌能力和良好的安全性。此外，替雷利珠单抗作为国产PD-1免疫检查点抑制剂，在价格、可及性方面也具有较大优势，这也是我们为患者选择替雷利珠单抗的一个重要原因。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，结合患者实际情况，我们给予实施了5次D-TACE、1次适形调强放疗，以及“替雷利珠单抗+仑伐替尼”长期维持治疗，帮助患者显著缩小了肿瘤、有效控制住了病情，在接受56个周期的靶免联合治疗后，截至2023-04，患者PFS已长达40个月，是RATIONALE-301研究超过mDoR （36.1个月）在临床实践中的有力验证，同时，在长达3年多的“替雷利珠单抗+仑伐替尼”系统治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足以体现该靶免联合方案长期应用的安全性。期待以后见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多伴肝外转移的HCC患者收获更长期的PFS。
[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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