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【JCO】重磅综述，青少年和青壮年经典型霍奇金淋巴瘤患者的如何科学治疗？（下）

2023年12月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

霍奇金淋巴瘤（HL）是15至39岁的青少年和年轻成人（AYA）中较为常见的血液系统恶性肿瘤之一，尽管治愈率普遍较高，但AYA人群中HL的生物学差异、最佳治疗方法、支持性治疗以及长期不良效应的风险仍然研究不足。上一篇文章，我们为大家解析了AYA-HL的流行性学、生物学、临床治疗概况以及儿童AYA-HL常用的治疗方案和疗效（点击跳转上一篇文章），今天，我们继续解读这篇重磅综述，旨在解析不同亚型的AYA-HL患者临床治疗策略，同时，特别关注儿科和肿瘤内科的合作及多学科合作。

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成人HL治疗方案更新

成人HL的治疗一般根据分期调整；早期疾病常根据临床和实验室特征分为低危和高危表现。在一些研究中，纵隔巨大包块表现构成另一个HL分类。（表1）。

表1 AYA-HL亚型分类

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早期低危患者

2010年GHSG发布的HD10研究初步结果显示，对于早期低危的HL患者，ABVD化疗2个周期加上20Gy的放疗是标准治疗方法。尽管有研究探索完全不使用放疗的策略以预防迟发效应，但这些研究未能证明这种方法的非劣效性，仅表明单纯化疗组的复发风险增加。

英国的RAPID试验和美国的NCTN研究也发现，在早期疾病中，即使是PET-CT检查阴性患者，化疗加放疗相比单纯化疗仍有一定的无进展生存期（PFS）优势。目前，对于早期低危的HL，综合治疗模式和单独化疗都被认为是合理的选择，治疗通常根据患者和医生的偏好个体化。

早期高危患者（包括大包块疾病）

早期高危HL，包括体积较大的病变，通常采用更多的化疗和更高剂量的放疗。GHSG研究指出，与ABVD相比，BEACOPP方案在后续接受30Gy放疗的效果无显著差异，但因BEACOPP毒性增加，推荐四个周期的ABVD加上30Gy放疗作为标准方案。

EORTC的H10试验对早期高危病例进行了类似研究，然而，在PET-CT检查阴性患者中取消放疗的非劣效性未能证明，但在PET阳性患者中改用BEACOPPesc方案后五年PFS有所提高。CALGB研究采用PET适应性方法后，对于PET阴性的患者，避免了78%的放疗。多中心研究通过逐步方法在使用AVD化疗加上CD30抗体药物偶联物维布妥昔单抗（Bv）后消除了对不利早期病例的放疗，即使在不接受放疗的患者中，两年PFS也达到了97%。BREACH试验也证实了Bv在早期病例中的益处。

总体而言，这些研究显示，对于早期高危HL，综合模式治疗仍是适当的标准，采用四个周期的化疗后接30Gy的放疗，无论是否添加Bv。通过PET-CT监测缓解情况，可以避免过度放疗，并展现出更优化的治疗结果；对于中期PET-CT检查阳性的患者，化疗升级后接受放疗巩固治疗似乎是有益的方案。

晚期患者

在晚期HL的治疗中，化疗是主要治疗手段。成人患者中，ABVD方案是北美和部分欧洲国家的标准治疗方案，但其一线治疗和PET-CT的阴性预测价值存在局限。S0816试验和UK RATHL试验通过ABVD后的PET适应性治疗方法，对PET-CT扫描阳性的患者进行了BEACOPP方案的化疗升级。

ECHELON-1试验将Bv-AVD与ABVD进行比较，发现Bv-AVD在高风险患者群体中存在显著获益，但也导致了更多的中性粒细胞减少和感染发生。BEACOPP方案比ABVD更为强化，改善了PFS，但对总生存率的影响仍有争议，因为多个随机对照试验未能显示出与ABVD相比有总生存率的益处，尽管部分Meta分析表明BEACOPP有一定的生存益处，但长期毒性，包括二次恶性肿瘤和心脏损害的风险，仍然是关注点。

复发患者的治疗

复发性AYA-HL的管理通常包括救援治疗、高剂量治疗和自体干细胞移植（ASCT）。Bv作为高风险患者ASCT后的维持治疗，ATHERA试验长期随访显示持久的PFS益处。PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对难治性或ASCT后复发的成人HL的研究均有深度获益，但只有帕博利珠单抗获得FDA批准用于18岁以下HL患者。近期数据显示，在ASCT前将PD-1抑制剂与化疗或Bv结合作为一线维持治疗是有说服力的。尽管多数HL患者能通过一线治疗治愈，但30岁以下复发/难治性HL患者的预后较差，10年PFS不足50%。与普通人群相比，HL自体HCT幸存者的迟发性死亡风险增加，这强调了需要新的治疗方法，以及在儿科人群中更快研究有效新疗法的策略。

毒性反应

AYA-HL幸存者面临的挑战不仅仅局限于癌症本身。虽然他们的25年生存率已有所提升，但这个数字仍然低于同龄人群的平均水平。值得注意的是，随着时间的推移，HL幸存者因非原发性癌症而导致的死亡率在诊断后20年超过了HL本身的死亡率。这些随后发生的癌症，特别是肺癌、结肠癌和乳腺癌，与接受的放疗密切相关。此外，心脑血管疾病在非恶性死亡原因中占据了最大比例（46.1%），成为幸存者健康管理中的一个重点问题。

为了应对这些风险，医疗界已经采用了风险和反应分层的治疗方法，以减少对传统化疗和放疗的依赖。例如，心脏保护剂dexrazoxane已经显示出在儿童和青少年中对心脏功能的改善，尤其是对于接受了高剂量多柔比星治疗的患者。在生育问题上，虽然女性HL幸存者面临早期卵巢功能不足的增加风险，但ABVD方案的治疗似乎并不妨碍她们怀孕、生育或延迟怀孕的时间。男性幸存者则报告了从无精子症（33%-100%）到少精子症（0%-33%）不等的精液分析异常。这些不育风险主要与接触高剂量烷化剂（特别是在BEACOPP方案中的卡莫司汀）、腹膜下放疗和自体干细胞移植（ASCT）后有关。

另一方面，包括Bv和免疫检查点抑制剂在内的新疗法，虽然提高了PFS和总生存期（OS），减少了对传统治疗的需求，但同时也带来了独特的不良反应。值得注意的是，与老年患者相比，AYA患者在使用Bv时出现严重周围神经病变和感染的比例较低。然而，使用免疫检查点抑制剂后可能在任何器官系统发生免疫相关不良事件（IrAEs）。目前的数据并不表明AYA HL患者中这些事件的发生率或严重程度与其他年龄段的患者有显著差异。因此，有必要进一步研究这些慢性IrAEs，如影响内分泌和风湿系统的不良事件，对这个年轻人群长期健康的影响。下一篇文章，我们将总结成年AYA-HL临床治疗方案以及常见的不良反应等内容，敬请期待。

改善AYA-HL临床护理的整体策略

在改进AYA-HL的临床护理方面，研究者正朝着一个全面的方法迈进。除了Bv和免疫检查点抑制剂等已建立的治疗方法外，研究者还在探索新兴的治疗手段，如针对CD25的camidanlumab治疗，以及针对EBV或CD30的细胞疗法。为了加速这些新疗法在AYA患者中的评估，美国国家临床试验网络（NCTN）已经建立了成人和儿科的合作模式，这包括与行业赞助商的合作、跨团体研究负责人的共同指导，以及专门针对AYA患者群体的招募策略。

这些合作努力，以及持续的国际合作，预计将帮助统一AYA风险群体的定义和临床试验的资格标准。考虑到AYA患者在治疗后可能面临的晚期副作用，研究者认为关注他们多年后的患者报告结果是至关重要的。因此，这一点应被纳入所有针对AYA人群的前瞻性临床试验中，以便全面评估治疗的长期影响。

为了缩小AYA生存者之间的差距，至关重要的是要加强对AYA患者所面临的HL的独特生物学特征、宿主遗传因素、健康相关的生活质量，以及治疗结果差异性较大的亚群体的理解和关注。基于人群的纵向研究和注册，针对AYA患者的HL治疗和结果，不仅是可行的，而且为未来的研究提供了宝贵的基础。

随着跨学科护理模式的不断进化，我们将有更多机会改善这一脆弱人群的治疗结果。我们对这些策略能够增进对AYA-HL特征的理解，并持续提高患者治疗效果保持乐观。

在实现真正的治疗方法协调之前，我们强烈建议所有AYA-HL患者积极参与临床试验。医生们应当积极寻找适合这些患者的临床试验，并积极解决他们对参与研究的可能顾虑。如果参与临床试验不可行，那么选择一个从儿科或成人治疗法中获得启发的成熟治疗方案，将有助于在治疗效果和短期及长期毒性之间取得平衡，从而最大化治疗的成功率。

参考文献

KELLY K M, FRIEDBERG J W. Classic Hodgkin Lymphoma in Adolescents and Young Adults [J]. Journal of Clinical Oncology, 0(0): JCO.23.01799.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2023年12月08日

欧阳波

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内容很精彩，值得学习！

2023年12月08日

陈州华

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梁留峰

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