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【JCO】重磅综述，青少年和青壮年经典型霍奇金淋巴瘤患者的如何科学治疗？（上）

2023年12月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

霍奇金淋巴瘤（HL）是15至39岁的青少年和年轻成人（AYA）中较为常见的血液系统恶性肿瘤之一，每年约有4200例新发病例。尽管治愈率普遍较高，但AYA人群中HL的生物学差异、最佳治疗方法、支持性治疗以及长期不良效应的风险仍然研究不足。近期，Journal of Clinical Oncology杂志发布了一项综述，来自美国的学者回顾了AYA人群中HL的流行病学和生物学概况后，讨论分析儿童和成人HL最佳一线治疗方法。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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AYA中的HL流行病学统计

霍奇金淋巴瘤（HL）的发病率在不同年龄和社会经济群体中有所变化，尤其在工业化国家的青年和老年人中较高。在青少年和年轻成人（AYA）中，每10万人中约有3.5例男性和3.4例女性被诊断患有HL。种族亦是AYA-HL发病的影响因素，在15-19岁的非西班牙裔白人中，发病率为每10万人口3.4到3.7例，而在非西班牙裔黑人中则为每10万人口1.9到2.2例（图1）。

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图1 各年龄组HL新发病例

AYA中HL的风险因素包括Epstein-Barr病毒（EBV）感染、传染性单核细胞增多症和免疫缺陷疾病。EBV相关的HL更常见于15-24岁的AYA，而非EBV相关的HL在年长的AYA中更为普遍。

HL的其他病因还不完全了解，遗传因素也在HL的发病中扮演角色。全基因组关联研究显示，HLA位点的变异在所有年龄组中与HL有关，而最近发现的非HLA位点的变异支持了NF-κB激活在HL发病机制中可能的作用，特别是在儿童和AYA中。此外，对有多个HL患者的家庭成员进行的全基因组测序揭示了频率高的易感变异基因，但这些发现需进一步验证，在未来对这些变异基因的研究或可进一步夯实部分人群可能存在HL遗传倾向的临床证据。

解析AYA中的HL生物学特征

HL主要有两种类型，较为常见的是经典型HL（cHL）和罕见的结节性淋巴细胞为主型HL。在cHL中，结节硬化型是最普遍的亚型，它主要影响AYA群体。而混合细胞型HL则更多见于年幼儿童和老年人。目前尚不清楚AYA群体中的HL在生物学上特征是否与年龄差相关。

在成人的cHL研究中，肿瘤微环境内的反应性免疫细胞，尤其是巨噬细胞、T细胞亚群、B细胞和浆细胞，其在预后中的重要性已被证实。儿童和成人cHL患者之间的基因表达也存在显著差异，儿童患者体内肥大细胞、嗜酸性粒细胞和B细胞的特征更为丰富，而成人则以巨噬细胞和基质细胞特征为主。而AYA群体中cHL的基因表达模式是更类似于儿童还是成人，这一问题还有待进一步研究。

通过对Hodgkin-Reed-Sternberg（HRS）细胞进行全基因组测序，有学者发现了与年龄相关的突变谱。通过优化的荧光激活细胞分选技术获得的HL细胞分析显示，儿童和AYA患者展现出更高的全基因组突变负担，主要受到SBS1和SBS5这两种时钟样突变特征的驱动。这一发现提示儿童和AYA年龄组HL发生的生物学和环境可能与老年人不同。

关于AYA群体中其他潜在生物标志物的预后价值，如9p24.1基因改变、循环肿瘤DNA和外周免疫特征等，目前还缺乏相应的数据支持。

AYA-HL临床治疗现况

治疗AYA-HL的最优策略尚存在分歧。

疾病控制、免疫反应、确诊时间、临床试验参与度、治疗的社会复杂性以及长期毒副作用的风险等因素与年龄的相关性资料鲜少。因此，AYA患者的治疗方案更多依赖医生个人治疗习惯，以及患者就诊的科室（儿科或成人科）的治疗流程，尚未有基于前瞻性研究的标准治疗方案。许多AYA-HL患者，接受的是社区非儿科医生的治疗。研究比较显示，接受儿科治疗方案的年轻AYA-HL患者比接受成人方案的同龄患者有更好的预后。

然而，霍奇金淋巴瘤国际个体化治疗研究联盟近期发布的数据显示，年龄与治疗效果的关系并不是线性的，年轻的接受成人治疗方案的AYA患者与年长的非AYA患者相比，预后较差。虽然儿童治疗方案中使用的化疗药物与成人使用的相似，但考虑到年轻患者长期副作用的风险，治疗策略在烷化剂、多柔比星、博来霉素的使用剂量及放射治疗方面有所不同（图2）。

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图2 AYA患者临床结局较差

儿童HL临床治疗策略进展

儿科治疗方案通常根据病情分期和症状将患者分为低风险、中风险和高风险组，有些方案还考虑了疾病体积、肿瘤外扩展和红细胞沉降率（ESR）等因素。随着时间的推移，儿科对HL患儿定义也随之改变，这增加了临床研究之间相互比较的复杂性（表1）。

表1 儿科HL亚型分类

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低危和中危cHL患者

治疗cHL的低危和中危患者时，临床专注于减轻化疗和放疗的强度。在这方面，欧洲的EuroNet-PHL-C1试验为18岁以下患者提供了两个周期的OEPA化疗，随后根据条件加或不加局部放疗（IFRT）。在此方案下，62%的患者实现了至少50%的肿瘤缩减，并满足了PET-CT的缓解标准。对于中等风险的患者，如果对OEPA的反应不佳，试验会在OEPA化疗后随机选择COPP或COPDAC化疗方案进行两个周期的治疗，并可能加上放疗。

北美地区在处理低风险cHL时并没有一个统一的标准治疗方案。儿科肿瘤学家们研究了一种低剂量的三周期化疗方案，适用于21岁及以下的非大块IA和IIA期cHL患者。在这个群体中，那些化疗后完全缓解的患者可以不接受IFRT。这种治疗策略在混合细胞性患者中的4年无事件生存率（EFS）为95.2%，但结节硬化型患者的EFS则仅为75.8%。

此外，儿科肿瘤组织的AHOD0031研究，一个随机3期试验，旨在评估21岁以下中等风险HL患者在早期化疗反应良好的情况下后续治疗的效果，发现4年EFS为85%。研究支持了在早期化疗反应良好的患者中不实用IFRT的做法。但对于那些反应不佳的患者，即使进行了加强化疗，治疗结果也不尽如人意，这表明需要为这些FDG摄取活跃的病变患者寻找新的治疗策略。

在成人治疗领域，ABVD方案越来越受到关注。一项基于登记的人群研究提供了当代治疗的数据，显示在BC省癌症机构，6-25岁的儿童和青年成人（AYA）使用了风险适应的ABVD方案。在这个方案中，有限期疾病（IA、IB、IIA、无大块）的患者接受了两到四个周期的ABVD。对于那些在两个周期后PET2检测呈阳性的患者，儿科中心施行了21Gy的风险适应IFRT，而成人中心则采用了30-35Gy的剂量。值得注意的是，所有阶段患者的IFRT使用率仅为21%，这一比例远低于儿科试验的使用率。在这种风险适应治疗策略下，5年无进展生存率（PFS）在儿童中为90% ± 7%，在年轻成人中为93% ± 3%，显示出优异的治疗效果。

高危cHL患者

在高危儿童cHL的治疗领域，组合化疗伴随巩固性放疗已成为降低复发率和减少后续治疗毒性的标准方法，有效提升了患者的PFS。近期研究趋向于采用缓解适应策略来进一步减少放疗的应用。例如，在EuroNET-PHL-C1试验中，高风险患者先行接受两个周期的OEPA化疗，继而转为COPP或COPDAC化疗，而对于OEPA反应不理想的患者则增加了IFRT。根据OEPA的早期反应程度，这种治疗方法的5年EFS分别达到了88%和85.9%。

然而，儿科肿瘤学组（COG）在AHOD0831研究中发现，处于IIIB或IVB期的患者的5年EFS仅为79.1%，尽管其中有76%的患者接受了局部放疗。这一发现突显了结合新疗法以提升治疗效果的必要性。在这一背景下，COG进行了AHOD1331三期研究，以对抗CD30抗体药物偶联物维布妥昔单抗（Bv）进行更为全面的评估。在这项研究中，Bv与化疗药物组合成的Bv-AVEPC方案在3年EFS上取得了92.3%的成果，并相较于传统的ABVE-PC疗法减少了59%的事件风险。

特别值得关注的是，即使在接受Bv方案治疗的患者中，有52.7%的患者接受了巩固性放疗，主要是针对方案特别指定的大块纵隔肿瘤，这一比例仍是儿科HL试验中放疗使用率的历史最低。在接受Bv-AVEPC治疗的患者群体中，即使是在两个周期后FDG-PET仍呈现代谢活跃的18.9%的患者，其3年EFS也达到了90.7%；而对于中期FDG-PET检测结果为阴性的患者，3年EFS更是高达92.3%。这些数据表明，Bv的加入可能降低了反应适应在预后判断中的作用。基于这些显著的试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Bv用于2至17岁高风险cHL儿童患者的治疗，这标志着儿科cHL治疗领域的一个重要进展。

小结

治疗AYA-HL的最佳方案目前尚无共识，部分原因在于关于年龄相关因素的研究资料不足，包括疾病控制、免疫反应、确诊时间、临床试验的参与度、治疗依从性及长期副作用风险等方面。目前的治疗决策往往基于医生的个人偏好和患者被推荐至儿科或成人科的实践，而非严格的前瞻性研究结果。尽管有研究表明年轻AYA HL患者可能从儿童治疗方案中获益更多，但最新的国际研究指出年龄与治疗结果的关系并非简单线性，且年轻患者接受成人治疗方案可能预后不佳。因此，治疗策略正在逐步调整，以减少对年轻患者的长期副作用风险，特别是在使用烷化剂、多柔比星、博来霉素和放射治疗时。

下一篇文章，我们将总结成年AYA-HL临床治疗方案以及常见的不良反应等内容，敬请期待。

参考文献

KELLY K M, FRIEDBERG J W. Classic Hodgkin Lymphoma in Adolescents and Young Adults [J]. Journal of Clinical Oncology, 0(0): JCO.23.01799.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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