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【大国医者·时代之光】陈勇教授：继往开来，砥砺前行，免疫时代下食管癌治疗的行与思

01月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是食管癌大国，食管癌的发病率高，治疗难度大。主要的治疗手段为化疗、放疗和手术治疗，然而疗效有限，亟需进一步提高。免疫治疗问世改变了食管癌治疗的困境，显著改善了食管癌患者的生存预后。

【肿瘤资讯】特邀扬州大学附属医院陈勇教授进行专访，细数食管癌的治疗手段，畅想免疫治疗时代下食管癌治疗的发展趋势。

本期特邀专家—陈勇教授

陈勇教授

博士、博士后、主任医师、副教授、研究生导师

扬州大学附属医院肿瘤科副主任（主持工作），博士、博士后、主任医师、副教授、研究生导师

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心食管癌质控专家委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟第二届大肠癌专家委员会常委
江苏省抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会常委
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员
江苏省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会委员
江苏省医学会放射肿瘤治疗学分会立体定向放疗学组成员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专业委员会放疗学组委员
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
江苏省第六期“333工程”第三层次培养对象
扬州市“科教兴卫工程”医学重点人才
2016年8月至2017年9月德国海德堡大学曼海姆医学院访问学者兼博士后

绵力薄材，

食管癌治疗手段有限，疗效亟需提高

陈勇教授：食管癌是常见的恶性肿瘤，在我国，食管癌每年新发有25.3万人，死亡19.4万人，是一个发病率高、治疗难度大的肿瘤^[1]。我国的食管癌病理类型以鳞状细胞癌为主，占所有食管癌的95%。食管鳞癌主要的治疗手段包括手术治疗、放疗和药物治疗。

针对早期可手术的患者，外科治疗是食管癌的主要根治性手段之一，然而单纯手术术后复发率高，长期生存率低。因此，以手术为主的综合治疗替代了单纯手术，围术期治疗显著提高了可手术患者短期和长期疗效。CROSS和5010研究奠定了术前新辅助放化疗作为标准治疗的基础。这两项研究一致显示，新辅助放化疗可以提高pCR率，达43.2%至49%^{[2, 3]}，显著延长患者的OS。

针对局晚期不可切除的患者，根治性同步放化疗是主要的治疗方式，显著改善了食管癌患者的局部控制和长期生存。接受根治性同步放化疗的患者，2年生存率可达40%^[4]。根治性同步放化疗，应用的放疗技术以调强放疗技术为主，放疗剂量在50到60Gy为主，联合的化疗药物包括紫杉醇、铂类、氟尿嘧啶等药物。

针对晚期患者，系统治疗为主要的治疗手段。在免疫治疗出现之前，食管癌缺乏有效的治疗药物，主要的一线治疗方案是铂类为基础的化疗。然而，化疗疗效有限，OS不超过一年，患者亟需更好的治疗药物。免疫治疗的问世，改变了食管癌患者的现状，显著提升了患者的生存，目前已经成为晚期食管癌的标准治疗方式。

突飞猛进，

免疫治疗革新食管癌各阶段治疗格局

陈勇教授：食管癌在免疫治疗的探索先是在晚期二线食管癌患者中开展的。多项PD-1抑制剂在晚期食管癌二线治疗的三期注册研究都取得了阳性结果，包括RATIONALE-302、KEYNOTE-181、ESCORT等。这些研究将食管癌二线治疗的OS提升至8个月左右^[5]，显著改善了患者的生存预后。

在此基础上，免疫治疗开始探索在食管癌晚期一线的疗效。替雷利珠单抗率先开展了一项二期临床研究RATIONALE-205研究。这是一项评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌、胃癌、食管胃结合部肿瘤患者的安全性、抗肿瘤活性的二期、队列研究。研究入组了未经治疗的食管鳞癌患者，接受替雷利珠单抗联合铂类加氟尿嘧啶的方案。

研究结果显示，食管癌队列的客观有效率达46.7%，中位PFS时间达10.4个月。在12例可评价靶病灶的患者中，11例观察到了肿瘤的退缩；缓解持续时间达到12.8个月^[5]。在二期研究取得初步成果以后，多项三期大型注册临床也纷纷验证了PD-1抑制剂联合化疗一线治疗食管癌的疗效，包括KEYNOTE-590、CHECKMATE-648、RATIONALE-306等等。基于这些结果，免疫治疗联合化疗已经成为食管癌晚期一线的标准治疗，写入CSCO指南和NCCN治疗指南。

免疫治疗在晚期食管癌的疗效得到验证之后，临床探索的脚步并未停歇。我们看到PD-1抑制剂开始布局食管癌局晚期不可切除及围术期阶段的治疗。在局部晚期不可切除食管癌中，多项PD-1抑制剂联合同步放化疗的临床研究正在进行，包括RATIONALE-311、KEYNOTE-975等，我们期待研究数据最终能进一步提高局晚期患者的生存预后。

在围手术期，CHECKMATE-577研究显示，免疫治疗用于新辅助同步放化疗后，接受R0切除且有病理残留的病人，可以提高患者的DFS，从对照组的10.4个月提升至22.4个月，出现了成倍的增长，结果非常的显著^[6]。

此外，免疫治疗在食管癌新辅助的探索也如火如荼的开展，多项二期临床研究都一致印证了免疫新辅助可以提高短期预后，且不增加手术的难度。期待未来大样本和长期随访数据的出现，改写新辅助治疗的指南。

精进不休，食管癌治疗的探索步履不停

陈勇教授：随着免疫治疗在食管癌各个阶段的应用，如何更好的管理患者就成为了探索的热点。在新辅助使用免疫治疗后，什么样的患者推荐继续免疫辅助治疗？在辅助治疗阶段，接受免疫治疗后进展的患者，是否应该继续使用免疫治疗？接受了免疫治疗联合化疗一线治疗后进展的患者，后线是否还有免疫治疗的机会？这些问题目前尚没有答案，但确实是临床即将会遇上的情景。

我相信未来一定会有很多临床研究来解答这些问题，可能有以下几个方面的思考：

一是通过多种多样的联合手段，如联合靶向药物、抗血管生成药物或者放疗等，改变肿瘤微环境，逆转免疫耐药，从而实现免疫治疗的跨线应用。

二是筛选免疫获益的病人，发现这些病人的临床特征，例如新辅助治疗取得MPR或者辅助治疗出现长期稳定的患者，这类患者再进展后可能更能从免疫治疗中获益。

三是寻求更为精准的治疗，通过新靶点的发现，可能会针对具有不同Biomarker的患者，开展不同的临床研究，使用不同的治疗，更好的应用免疫治疗和靶向治疗，使得病人获益进一步的提高。临床科研探索的脚步不会停歇，期待食管癌患者能够获得更安全、有效的全程治疗。

参考文献

[1] Zheng RS, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9.
[2] P van Hagen, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer [J]. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84.
[3] Hong Yang, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial [J]. J Clin Oncol. 2018 Sep 20;36(27):2796-2803.
[4] Bruce D Minsky , et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol . 2002 Mar 1;20(5):1167-74.
[5] Jianming Xu, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2020 Sep 1;26(17):4542-4550.
[6] Ronan J Kelly, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC