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如何进行随机对照研究设计及统计分析？|百济文献分享会—复旦大学附属中山医院站

2023年11月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年11月16日，百济文献分享会—复旦大学附属中山医院站暨医生临床科研能力提升项目临床研究系列培训（复旦中山基地）——随机对照研究设计及统计分析专题讲座顺利举办。

本期分享会特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授与浙江大学公共卫生学院的徐小林教授，分别就 “随机对照临床试验的研究设计技巧——全球多中心RATIONALE-306研究案例剖析”以及“从统计学角度看随机对照研究（RCT）的试验设计”内容进行分享。此次活动由复旦大学附属中山医院科研处副处长施国明教授主持。

随机对照临床试验的研究设计技巧——全球多中心RATIONALE-306研究案例剖析

基于自身丰富的临床科研管理经验及临床研究设计经验，以全球多中心RATIONALE-306研究为例，朱正飞教授从关注临床试验现状与全面把控研究流程两个方面，为众人深入浅出地分享了随机对照临床试验的设计技巧。

朱正飞教授指出，在诸多临床研究类型中，随机对照试验占据重要地位，其是评价药物有效性与安全性的金标准，深刻影响着诊疗指南的推荐级别。一项好的临床研究设计，需将各设计要素进行落地，如必须知道多少临床样本量、患者在治疗过程中的依从性如何、患者对干预手段的意愿怎样，以及试验经费、治疗可及性等问题。以RATIONALE-306研究为例，其研究设计贴近临床真实情况，这为其后续研究结果在临床实践中的应用奠定了坚实基础。

朱正飞教授特别指出，进行临床研究时首先要选择好研究终点，特别是在靶免治疗时代，总生存时间（OS）与无进展生存期（PFS）往往并不对等，PFS长不代表OS就长；而PFS为阴性，OS也可能为阳性。而在中国有很多一线免疫联合化疗的临床研究常使用PFS作为研究终点，实际上并不可靠。除非国外已有成熟的同一类药物获得双终点阳性，才可选择近期观察指标作为研究终点。

第二，对于样本量的计算，需考虑到主要终点/结局的确定；条件的设定，如α、β值的确定；计算模型的选择；组间差异的预估，以及脱失率问题，方可保证统计效能。RATIONALE-306研究的样本量计算是根据结局事件发生数来计算的，设计亮点在于预设了中期分析后α值的调整，更为严谨准确。

第三，在随机方法上，目前有多种随机的方法，多数情况下可考虑选择分层随机，可消除混杂因素，保证分层因素在组间的均衡性。

第四，盲法的使用。目的是减少选择偏倚，常用方法包括单盲、双盲和三盲。RATIONALE-306研究较为严谨，采用了三盲，设盲对象包括研究者、患者和申办方工作人员或其指定人员。

第五，分析集的选择。选择什么样的人群纳入分析极为重要，对于疗效分析目前多选择意向性治疗人群（ITT），对于安全性可选择安全数据集（SS）。

第六，亚组分析。随机对照试验除了主要分析之外，通常还会设置多个亚组分析，包括无预先计划的事后分析，也包括预先计划的分析两种。在RATIONALE-306研究预先设定的亚组中，替雷利珠单抗联合化疗组观察到一致的OS获益。

第七，严谨的统计学分析。统计分析的严谨会对疗效评估予以更多的考量，助力药品上市。特别是通过第三方独立机构进行的疗效评审，可使研究结果更具可信度。

第八，重视临床研究注册。当前，国际期刊编辑委员会（ICMJE）要求所有临床试验应在第一例患者入组前完成临床研究注册，否则将会影响论文的发表。
总体而言，一款好产品能够上市并且脱颖而出，是基于严谨精细的研究设计、恰当的治疗选择和扎实的落地执行。

从统计学角度看RCT的试验设计

徐小林教授首先对随机对照试验中的协变量、偏倚、混杂偏倚、交互作用等基本概念进行了介绍，并以RATIONALE-306研究为例，就协变量的调整与亚组分析进行了具体阐述。

徐小林教授指出，协变量是不可控制但对观察指标存在影响的因素，在随机对照研究中不需要像观察性研究一样调整基线变量，因为随机对照试验采用了随机化分组，保证了组间基线数据有良好的可比性，因此其对临床硬终点事件进行基线调整的作用十分有限。例如，在RATIONALE-306研究中，治疗组（替雷利珠单抗+化疗）与安慰剂组（安慰剂+化疗组）的中位OS分别为17.2个月与10.6个月，经过Cox比例风险模型计算的HR值为0.66（P<0.0001），即便纳入所有协变量进行调整，其HR值也仅为0.70，与原本未调整的结果相比并没有本质区别。徐小林教授总结到，在进行协变量调整时，基于前期证据，研究者需明确哪些协变量与患者预后存在关联并需要进行调整。在统计分析时，应明确协变量的调整方法。协变量的事后调整应避免出现在主要分析中，且协变量调整前后的结果都应该被展示出来。

谈及亚组分析，徐小林教授认为，对于研究对象并不是完全一致时，亚组分析显得尤为重要，因为亚组分析可以验证总体结果是否适用于全部的研究对象。虽然亚组分析的作用不小，但其也面临很多问题。例如，亚组分析通常不会得到一个确证性的结果，很多时候还需要进一步的探讨与验证，并且统计学意义在亚组内比较并不能够说明亚组效应，而是需要进行交互作用检验来直接推断临床疗效是否在不同亚组中存在差异。通常，亚组分析更适合的应用场景为主结果阴性时，其可以进一步探索是否在某个特定的亚组中临床疗效有差别。以RATIONALE-306研究为例，其主结果是有效的，因而阳性结果在每个亚组中也同样有效，所得到的结果也基本一致。概而言之，如果要想结果令人信服，必须在制定统计分析方案时就将其考虑在内，应尽量避免事后分析。而随机对照试验在报告亚组分析结果时，对其结果的解读需要慎重。

在分享会的尾声，施国明教授对本次会议进行了总结，并对两位教授的精彩演讲表示感谢。随机对照试验要求严格，其不仅要求科学性，而且还要求合规性。从研究设计到落地实施，每一环节都极为关键，需要倾注无数心血，但天道酬勤，力耕不欺。

责任编辑：肿瘤资讯-恩茂
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

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